Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 82
Текст из файла (страница 82)
Ош«бочлил гипотез« ведет к вожи«му открыт«ю, Открытие К«-несоныесгямостя матери и плода впервые продемонстрировало возможность ассоциации групп крови с заболеваниями. Спустя короткое время такая связь была обнаружена я для других распространенных заболеваний. В 1953 г, была описана ассоциация между ~руппой крови А и раком желудка [552). Вщс рапьше, в !950 г., Стоке показал, что смертность от рака желудка в городах северной Англии в среднем выше, чем в южной Англии. По его мнению, такой эффект мог объяснягься присутствием на севере некоторого лещ«сэва, являющегося раздражающим агентом для слизистой оболочки желудка. Он обнаружил слабую корреляцию уровня заболеваемости с жесткостью воды (содержанием кальция): в городах со слабокальцинированной водой больных раком желудка бьшо меньше. Другой группе исследователей (А)гб е1 а1., 1953; (552)) показалось более реальным, что разя«чае в заболеваемости раком желудка аа севере и юге Англии детерминировано генетически.
В то время были описаны линии мышей с высокой и низкой частотой рака. В поиске возможного генетического маркера она испольэовали аналогию с распределением антвгенов АВО. В северной Англии чаще встречается группа О, а в южной — группа А. Рабочая гипотеза авторов 202 3. Формальная генетика человека Таблица 3.22. Различия в огносиз альных частотах групп крови А и 0 у больных раком желудка и в контрольной группе (Асгд сс а!.„1953 [552!) Контроль Случаи рака А 100 А + 0 х1 0 А 0 А Рак Контроль Различие Манчестер Ливерпуль Лидо Бирмингем Ньюкастл Лондон Шопсандня 343 349 402 85 97 !08 92 104 102 37 57 50 44 44 53 578 617 614 245 174 252 295 50,43 42,32 86 53,30 44,33 87 53,06 46,03 44 60,64 46,81 37 50,00 41,11 565 51,63 47,92 155 41,53 38,08 Е 8,11 9,183 е 8,97 3,022 Е 7,03 1,902 Е 13,08 3,616 + 8,89 1,418 -.'- 3,71 3,267 е 3,45 1,022 1424 1442 1581 1269 50,31 44,53 е 5,78 19,198 Последний снсалбсв содержит значения построчных 21, вычисленных нз нсаблнч 2 х 2 Степени свободы Р Сумма единичных у' Обший 21 для Англии и Шотландии 21 гетерогенности 23,430 0,0015 10 " — 10 0,65 19,198 4,232 групп признаков, например, А против 0 или А Е В + АВ против 0).
Отношение А(Раг) х 0(сопСг) х= у=!пх 0(Раг) х А(сопгг)' (3.10) Стандартный статистический мснсос) [959). Прежде чем описывать наиболее важные результаты, уместно объяснить суть стандартного статистического метода, используемого в этом анализе. В двух выборках -больных и контрольной— сравниваются частоты лвух признаков (или 1 1 1 1 1 и А(Рас) 0(Рас) А(Сопсг) 0(Сопсг)' 2' отклонения = у» (с одной степенью свободы). Несколько оценок х можно объединить в состояла в том, что группа О, вероятно, ассоциирует с предрасположенностью к раку желудка, что и определяет его более высокую частоту на севере Англии. Чтобы проверить эту гипотезу, они собрали сведения о больных раком в различных городах Англии и Шотландии и сравнили распределение групп крови АВО среди больных с распределением этих же антигонов в тщательно отобранных контрольных группах (как правило, это были больные, лечившиеся в тех же больницах, но по другому поводу).
В табл. 3.22 представлены результаты этого исследования. В противоположность рабочей гипотезе была обнаружена значимая ассоциация с группой крови А, а не О. Это исследование вызвало поток работ по ассоциациям групп крови с различными заболеваниями. должно быть равно 1, если отношение А/О одинаково в обеих выборках, т.е. если нет ассоциации. [А(Рас) — абсолютное количество индивидов с группой А в выборке больных и А(сопсг)— абсолютное количество индивидов с группой А в контрольной выборке).
В противном случае отношение х будет больше или меньше 1. Это отношение х обычно называют «относительной частотой». В нашем примере оно означает, что частота рака желудка у лиц с группой А в х раз выше, чем у лиц с группой О. Значимость отклонения х от 1 можно тестировать следующим образом: 3. Формальная генетика человека 263 общую оценку: 2»У у= — у=!ох; ~» Х' отклонения = У'~» (с одной степенью свободы), Х' гетерогенности = ~»у' — у'~» (число степеней свободы = числу единичных сравнений .
1). 1 Стандартное отклонение у: о = Л. Ноток исследований и их результаты [211, 1453. Приблизительно за 15 лет был выявлен ряд ассоциаций для широко распространенных заболеваний 1табл. 3.23). Помимо рака желудка, который исследовали по крайней мере в 101 выборке, еще для нескольких злокачественных новообразований было показано, что риск оказаться пораженным был несколько выше для больных с группой крови А. Такая же тенденция была установлена для ряда неопухолевых заболеваний, в частности для ревматических, пернициозной анемии и в очень большой степени для тромботических и тромбоэмболнческих заболеваний. С другой стороны, ассоциация с группой 0 была установлена для язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.
Эти данные показывают, что группа крови А определяет хотя и малый, но значимый вклад в предрасположение ее носителей к некоторым тяжелым заболеваниям, тогда как среди здоровых стариков по сравнению с обшей популяцией чаще следует ожидать носителей группы О. Такой вывод был подтвержден в исследовании лиц старше 70 лет, которые на момент обследования обладалн все еще завидным здоровьем. Различие было особенно сильным, когда контрольная выборка состояла из пожилых людей, подвергавшихся хирургическим операциям [728). Возможные смещения. В широкомасштабных статистических исследованиях возможны определенные смещения.
1, Выбор подходящего контроля. Распределение популяций людей по группам крови неравномерно. Несмотря на соответствие данных ожидаемым пропорциям Харди — Вайнберга, популяция может случайно подразделяться иа группы с разными частотами изучаемых генов. Если контроль взят из другой, нежели больные, группы, то в результате можно установить ложную ассоциацию. Например, если группа крови 0 «дарует» особо хорошее здоровье ее обладателям, то в выборках доноров, среди которых с болыпей вероятностью можно ожидать лиц с хорошим здоровьем, частота аллеля 0 может оказаться слишком высокой. 2. Публикация только положительных результатов. Вполне понятно желание исследователей вознаградить себя «положительными» результатами, т.
е. в нашем случае открытием ассопиации. Вот почему свои данные скорее всего опубликуют только те, кто нашел (возможно, случайно) значимую ассоциацию. Исследователи, которые оказались менее «удачливыми», могут не публиковать свои данные. Таким образом, накопление положительных публикаций ведет к ложной ассоциации. Было показано, что перечисленные смещения отсутствуют в случае установленных ассоциаций [2111. Успокаивает также то обстоятельство, что данные, собранные для многих других заболеваний, дают отрицательные результаты, хотя и в этих случаях выборки больных и контрольных индивидов собирались сходным образом, а вычисления проводились так, что, если и были смещения, то одинаковые.
Примером могут служить врожденные пороки. Целая группа заболеваний, включающая врожденный порок сердца, расщепление губы и неба, поражение почек и мочевой системы, гицроцефалию и другие, не обнаружила никаких ассоциаций с группами крови, хотя было обследовано 4762 больных и 156716 контрольных лиц [211). Неудачная попытка найти механизм ассоциации. В первые годы исследований ассоциаций групп крови и заболеваний многие авторы пытались спекулировать на биологических причинах ассоциаций и отводили эту роль веществам групп крови, например, в секретах желудка и двенадцатиперстной кишки. Более общая гипотеза пыталась обьяснить ассоциации более сильным иммунным ответом носителей группы крови 0 по сравнению с носителями группы крови 204 3. Формальная генетика человека Таблица 3.23. Значимые ассоциации между группами кровя н неинфекционными заболеваниями Хг длк Х Значи- Хз длк гете- Ю !ВГ = 1) масть рогенности Кали- Число индивидов честно е~ ~борок барке ральной больных выборке Диагноз Сравнение А:0 1,2238 386,267 в) А:0 1,!099 13,790 в) 55434 1852288 7435 183 286 2 178,127 10,! 63 !00 в) 16 101 17 А:0 А;0 14,515 1 в) ! 5,048 12 285 12968 817 108 408 2 13 1,6432 13,008 в) 1,2359 7,549 б) 1,084 1 19 11927 !97577 А:0 1,! 334 30,959 в) 29,362 18 а) 17 5!! 13 19,362 15 31,042 23 !4 2598 160602 А:0 1.1515 10,! 63 в) 26,630 в) 11,!83 в) А:0 А:0 1,2789 1,0827 2 326 243 9! 4 9503 355281 1,396 1 23,183 1 б) 0;А 1,3492 0:А+ В+АВ 1,3344 0:А 1,1694 0:А+ В еАВ 1,!774 0:А 1,5291 0: А е В 4 АВ 1,3561 394,710 в) 80,977 43 б) 84,415 43 б) 78,964 40 б) 62,978 40 а) 19,453 5 б) 24,120 5 б) 26 039 407 5! 8 447,196 95,933 в) в) 41 22052 448354 125,107 26,973 в) в) Язвы одновременно двенадцатиперс1- ной кишки и желулка 957 120 544 18,722 в) 7)овообразования кишечного тракта Рак желудка Рак толстой и прямой кишки Злокачественные слухали ыюнных желез Рак поджелудочной железы Рак рта и глотки Другие новообразования Рак шейки матки Рак тела матки Рак яичников Рак молочной железы Множественные первичные раки Доброкачественные опухоли Лоброкв- чсствениые опухоли слюнных желез Другие внутренние болезни Язва двенад- цатиперстной кишки Язва желуд- ка 17 24 2 2 44 757 41 098 А: 0 1,2478 7,703 б) 433 7823 А:0 1,4340 10,401 в) 581 12968 А: 0 2,0153 54,874 в) 3.
Формапьнан генетика человека 266 Х тт лля Х Значи- тт для ~ете- 41 1Ш = 1) масть рогенностн Сравнение Кали- Число ннднвнпов честно выборе" в вы- в контборке ральной больных выборке диагноз 0:А 1,1462 14,864 в) 0:А -!- В+ АВ 1,1765 24,988 в) Язвенная болезнь в це- 11 лом 4 199 88 239 0:А 1,4640 52,973 в) 0:Л6В+АВ 1,5076 72879 в) 28 325 1 869 А:0 1,2350 49,765 в) А+ В+ АВ:0 1,234! 57„402 в) А:0 1,2453 20,149 в) 28,575 16 179 385 119 989 6 589 32,850 !6 6) 11,904 12 2 077 А;0 1,0710 13,7! 9 в) Л -1- В 4 АВ:0 1,0721 16,243 в) 37,543 19 б) 42,198 19 б) Диабет 20 15 778 6!28!9 А:0 1,1817 ! 3,906 в) А+ В 4 АВ:0 1,!743 15,033 в) 22,808 11 б) 29,183 11 б) 12 2 763 218 727 А:0 1,1734 25,746 в) 1О 5 950 112928 9,637 9 А:0 2,3792 45,757 в) Л4ВРАВ:0 2,1315 48,920 в) А:0 1,6! 35 45,500 в) Л+В4АВ:0 1,6040 48,894 в) 0,597 2 730 ! 096 287 246 096! 2 23,364 4 в) 22,537 4 в) Тромбозмболиче- 5 скис забо- левания ! 026 а)-Р < 0,05; 6) — Р < 0,01; в) — Р < 0,0027; если различие незначимо, то буква не ставится.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
