Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 81
Текст из файла (страница 81)
Как анализировать мультифакториальный признак, если отдельные формы с простыми типами наследования выделить нельзя? 20 27 Всею !8 2! 39 Сложный функциональный дефект вызывается комбинацией малых нарушений. Как упоминалось выше, аддитивно-полигенная модель, используемая для анализа мультифакториального наследования, является слишком упрощенной абстракцией.
В действительности изменчивость не одномерна, и к определенному заболеванию может привести совместное действие ряда разных генетически детерминированных физиологических отклонений. Желательно идентифицировать хотя бы некоторые из таких факторов. Рнс. 3.66. Рак пищевода как лополннтельный симптом ( ° ) у больных особой аутосомно-ломннант- ной формой кератоматоза ладоней н подошв 1716). щ !О оэщяа -А! !,а АА! 0,5 Чг Аан Ю«А! оае,м «Н В двух выборках детей с косоглазнем, обследованных одним автором г856], были получены данные о родителях н сябсах (табл.
3.21). Из !2 пар монознготных близнецов !1 были конкордантнымн, тогда как ю 27 пар днзнготных близнецов конкордантнымн были лишь 7. Эгн данные говоркг о мультнфакторнальном наследованнн. Нельзя, конечно, исключать н неполное доминирование, но для этого потребовалссь бы постулнровать влияние генетического фона. Известно, что косоглазие является конечным результатом ряда незначительных фнзнологнческнх оэклоненнй.
Каждое нз ннх в отдельносгн можно преодолеть н восстановить нормальное зрение. Но когда проявляется целая совокупность такнх нарушений, регуляторная способность зрнтельной системы декомпенснруется н появляется косоглазие. Показано, что такие нарушення часто обнаружнваются у близких родстаенанков пробанда.
В родословной на рнс. 3.67 трое больных детей с косоглазнем; двое родителей обнаруживают изолированную гетерофорню (легкую моторную недостаточность). Один родитель имел нзолнрованную аномалию рефракцнн глаза, другой — гетерофорню. Выводы этого нсследованяя о том, что косоглазие являетсямультнфакторнальным признаком н некоторые физиологические отклонення, вовлеченные в общую систему подверженности, можно ндентнфнцнроватгн позже были подтверждены н расширены на примере изучения другой популяции (709], Успешной оказалась также попытка дифференцировать генетнческую компоненту подвержснностн прн врожденном вывихе бедра.
В этом случае было показано, что в подверженность вовлечены, вероятно, как адцнтявно-полнгенные факторы, определяющие поражение поверхности аертлуащой впадины, так н моногенный фактор, обусловливающий общую слабость сочленения !6 19]. Семейные последования, орпептпровапные па детальное изучение фенотнпнческнх проявлений с целью поиска сходных нлн ассоциирующих мпкроаномалнй, несомненно могут помочь в понимании относительной важности отдельных элементов, прпводщцпх в комбинации к сложному функциональному дефекту. Это возможно, даже если нельзя цдентпфнцпровать действпе единичного гена. Мультнфакториальпая система охватывает все факторы подверженпостп, которые могут привести к группе сходных заболе- 3. Формальная генетика человека 269 Сенсорная ~ аномалия !П'.В Косоглазие Аномалия рефракции Рнс. 3.67. Косоглазие у трех членов семьи.
У других родственников обнаружены другие мннорные аномалии. Точечными н штриховыми линиями обозначены различные пограничные случаи. Сенсорные аномалии, наблюдавшиеся в такой родословной, включали, например, амблнопню нлн несовершенное бннокулярное зрение 1856]. ваннй; отдельные формы проявляются прн этом специфической комбинацией ряда факторов.
Группа «атопнческпх заболеваннй» включает атопнческпй дерматит, бронхнадьную астму и сенную лихорадку. На рнс. 3.68 приведены данные об относнтедьпой частоте пробандов с одной, двумя нлп тремя атопнямн в популяции Цюрнха (894]. В основном этя данные, включая семейные, совместимы с мультифакторнальным наследованием. Можно, однако, поставить и такой вопрос, является лп гене- Рнс. 3.68. Относительные частоты пробандов с одной, двумя нлн даже тремя атопнческнмн болезнямн. Аз — астма, Ш вЂ” рнннт, А! — атопнческнй дерматнт. (Данные нз Пюрнха, Швейцария; ЯсЬлудег, 1960 (894].) чл 20 чл А! Аа Н~ А1 260 3. Формальная генетика человека тическая компонента подверженности при атопических заболеваниях одномерной и количественной, или существуют другие генетические компоненты, отражающие органоспецифичность проявления заболевания? Если подверженность имеет одномерное распределение, то кожные атопии (дерматиты) н дыхательные атопии (астма и сенная лихорадка) должньг встречаться примерно с одинаковой часто~ой среди родственников пробандов как с кожными, так и с дыхательными атопиями.
С другой стороны, если существует влияние органоспецифических факторов, то среди родственников пробандов должно наблюдаться определенное накопление сходных агоний. Рис. 3.69 иллюстрирует результаты такого сравнения: среди родственников первой степени пробандов-астматиков дыхательные атонии встречаются чаще, тогда как среди родственников пробандов с дерматитами превалируют атопические дерматиты. Таким образом, в пределах мультифакториальной генетической системы, определяющей генетическую подверженность к атопическим заболеваниям, существуют как факторы общего характера, т.е. усиливающие общую подверженность прн атопиях, так и действующие совместно с ними другие факторы, влияющие на поражение конкретных органов. Подобный клинико-генетический анализ приемлем в большей степени, чем простые попытки подобрать значения общей частоты атопий, согласующиеся с ожидаемы- Рис.
ай69. Частота атопичсскнх дсрматнтов н респираторных атопнй у родственников пробандов с астмой [А), с атопнчсским дерлчатитом (Б). Ах — астма, Ж ринит, А! -атопичсский дсрматит (924). ми значениями в рамках генетической модели, которая исходно является сидьно упрощенной. Все же, несмотря на такое усовершенствование, генетический анализ остается по своему характеру биометрическим, т.е. далеким от непосредственно~о действия гена.
Теперь на очереди задача «вскрытия черного ящика». Так, можно показать, что аллергический насморк (сенная лихорадка) обусловлен взаимодействием двух генов, один из которых регулирует базальную продукцию 1яЕ (иммуноглобулинов класса Е), а другой влияет на продукцию 1яЕ в реакции на конкретный аллерген. Второй из них иделггичен или близко сцеплен с аллелем НЕА-А2 (7751.
Весьма возможно также, что существует генетический контроль на других уровнях иммунного ответа ('в441. Представляет интерес вопрос о вероятном селективном преимуществе генотипов, связанных с атопическими заболеваниями, которое проявляется в более примитивных условиях жизни, что будет обсуждаться в равд. 6.2.1. 3.7. Генетический полиморфизм и патология 3.7.1. Новая стратегии исследований Чтобы глубже проникнуть в механизмы мультифакториального наследования, необходимо изменить стратегию исследований. Если прямой путь от феногипа к генотипу не дает положительных резулы'атон, 3. Формальная генетика человека 261 то более успешным может оказаться обратный пугь от уена н его продукта к фенотипу. На первый взгляд такое предложение звучит парадоксально: мы начинали с фенотипа, поскольку не было другому подхода к генотипу.
Любой другой путь оказывался перекрытым самой природой генетического материала. Вместе с тем мультифакториальная модель основана на совместном действии многих генов. С другой стороны, анализ генетически полиморфных систем оказался успешным в раскрытии природы изменчивости генов, определяющих первичную структуру антигенов клеточной поверхности, а также ферментов и сывороточных белков с множеством разных (и во многих случаях неизвестных) функций. Следовательно, нет ничего искусственного в том, чтобы попытаться выяснить, не являются ли некоторые из этих полиморфизмов компонснтамн мультифакгорнальной подверженности при патологии. Харрис и соавт.
117873показали, что по крайней мере треть структурных генов, определяющих ферменты крови, полиморфна, т.е. и в «норме» далеко не все индивиды оказываются идентичными по производимым в их организмах генным продуктам: межиндивидуальныс различия в структуре белков и ферментов †э обычная ситуация.
По оценкам у человека имеется примерно от 50000 до 100000 структурных генов. Следовательно, теоретически должны существовать тысячи полиморфных систем, хотя сейчас выявлено лишь около 150. Вот почему, если не удается «нашупать» какую-либо патофизнологическую связь, поиск маркеров, сцепленных с тем илн иным заболеванием, будет скорее всего бесполезным. Важное направление исследований-выявление новых полиморфных систем, которые в ближайшем будущем могут оказаться полезными для поиска индивидуальных генов, вовлеченных в детерминацию заболевания. Обнаружение новых маркеров очень важно также с точки зрения полноты генетической карты человека.
в на 3. 7а. Ассоцвацив заболевавий с груивалви крови 3.7.2.1. Система АВО Вскоре после открытия групп крови АВО были высказаны предположения об ассоциации этих антигенов с определенными заболеваниями. Первый этап исследований подобного рода достиг своей кульминации в 20-е и . В это время некоторые авторы считали, что почти все широко распространенные заболевания ассоциируют с группами крови. Однако большинство этих исследований осуществлялось на относительно малом материале с применением неадекватных методов. Результаты оказались крайне противоречивыми. В последующие годы многие специалисты разочаровались в этой гипотезе,но в своей критике (в основном оправданной) они выплеснули «ребенка вместе с водойт долгое время считалось, что группы крови не ассоциируют с заболеваниями.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
