Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 72
Текст из файла (страница 72)
Эта категория охватывает большинство наследственных заболеваний. Например, индивид либо имеет нормальную пигментацию, либо утратил кожный пигмент (альбинизм). Если выражение признака можно оценить количественно, например измерить уровень метаболитов крови или мочи, то распределение фенотипических значений имеет две моды. Результаты подобного рода позволяют заподозрить наличие ферментативного дефекта и, возможно, даже идентифицировать соответствующий ген. Примерами могут служить повышенное выделение гомогентизиновой кислоты в моче больных алкаптонурией (врожденная ошибка метаболизма по Гэрроду) или повышенное содержание фенилаланина в сыворотке крови больных фенилкетонурией (рис.
3.46). Эти признаки редкие, и когда их подвергают детальному анализу, клинически сходные заболевания с одинаковым типом наследования часто оказываются генетически гетерогенными. Каковы критерии гетерогенности? 1. Если ребенок двух гомозигот с рецессивным признаком имеет нормальный фенотип, это означает, что его родители гомозиготны по разным рецессивным генам.
2. При анализе родословных в одних семьях обнаруживается тесное сцепление заболевания с геном-маркером, тогда как в других семьях эти гены сегрегируют независимо. Примером может служить сцепление одного из покусов доминантного эллиптоцитоза с геном ВЬ в хромосоме 1 3. В ряде клинически сходных случаев биохимический анализ выявляет дефекты различных белков (или ферментов). Оказалось, что признаки, которые сначала считались однородными, имеют разную генетическую основу (примеры: гемофилия А и В, болезни накопления гликогена, наследственные гемолитические анемии.) Широгго распространенные лриэнакиг бимодальное распределение.
Для этой группы признаков характерно отсутствие четкого распределения фенотипов по двум классам; не каждого индивида можно с уверенностью отнести к какому-то определенному классу, поскольку возможны перекрывания. Но если область перекрывания фенотипических значений относительно небольшая, то обшее распределение остается все же бимодальным. Это явление можно проиллюстрировать примером из фармакогепетики. После приема одинаковой дозы противотуберкулсзного препарата †гидрази изоникотиновой кислоты ((ХН) его концентрация в плазме разных индивидов оказывается различной, а общее распределение имеет две моды (рис. 3.47), Можно предположить, чзо механизм биотрансформации лекарства детерминирован одним геном. Эта гипотеза была подтверждена в семейных исследованинх: у гомозигот Ас'/Ас' (Ас'-аллель медленной инактивации) обнаружился высокий уровень лекарства в крови, тогда как у гетерозигот Ас'(Ас' (Ас'- аллель быстрой инактивации) и у гомозигот Ас?Ас' выявлялся низкий уровень лекарства.
Был сделан вывод о том, что эти фенотипические различия в биотрансформации обусловлены наследуемыми вариантами фермента 1ч-ацетилтрансферазы. Таким образом, подтверждение генетической гипотезы было получено благодаря открытию бимодадьного распределения концентраций лекарств в крови. 24 22 20 о 18 а 16 х 14 о 12 Ы 1О 8 о ж Рве. 3.47. Концентрация нзониазнда (11ЧН) в плазме крови 2б7 членов 53 семей. Антимона полученного бнмодального распределения соответствует области между 2 и 3 мгзь 1196). 0 0 1 2 3 4 б 6 7 8 9 10 11 1 Конценэрацнн (НН в плазме крови (мг/мп) Если исследуемый признак допускает измерение н обнаруживает бимодальное распределение, это еще не может служить доказательством простого типа наследования.
Нужны более убедительные факты, поскольку возможны и другие причины бимодальности. 1. Бнмодальное (или мультимодальное) распределение особенно вероятно при наличии так называемого порогового эффекта (равд. 3.6.2). Кроме того, даже в отсутствие порогового эффекта бнмодальное распределение может возникать вторично, если признак обнаруживает тенденцию к «самоусилению» прн достижении определенной степени выражения. Одним из примеров может служить кровяное давление: при определенном повышении его уровня почки могут уже не справляться со своими функциямн„что влечет за собой более резкое повышение кровяного давления.
Бимодальность может имитироваться также особенностями регистрации семейного материала. 2. Средние значения двух распределений могут быть столь близкими друг к другу, что бимодальность окажется незаметной. Харрис и Смит [7033 исследовали условия, при которых комбинация двух нормальных распределений может привести к бимодальному распределению: а) лва нормальных распределения с одина- 3. Формальная генетика человека 233 ковымн дисперсиями дают в совокупности бнмолальное распределение. только если разность средних значений по крайней мере в два раза больше общего стандартного отклонения; б) в случае различных дисперсий, если разность между средними значениями выражать в елнннцах меньшего стандартного отклонения, то коэффициент должен измениться от 2 (когда дясперсня равны) до 2,б (когда дисперсии сильно различаются); в) если средние значения настолько близки между собой, что бныодальность общего распределения не выявляется.
а чнсленносгн индивидов в двух распределениях различаются немного, то на наличие двух разных распределений может ухазывюь гак называемая «бнэангенцнальностье общего распределения (рнс. 3.48). На практике трудно убедиться в наличии именно ~акого распределения. Встречающиеся в природе переменные редко имеют идеальное нормальное распределение, и поэтому следует помнить о случайных выборочных отклонениях. Убедиться в том, что случайные отклонения иногда искажают распределение эмпирически наблюдаемых значений прн умеренном объеме выборки, можно при сравнении рис. 3.48 с рис. 3.47. Вывод. Унимодальное распределение моэгеет свидетельствовать о мологепном наследовании, однако в отсутствие дополнительных данных отличить мопогепп»ю модель от мультифакториальпой невозможно.
0,3 0,2 0,1 0 — 4 и=275 п= 56 и=133 40 30 п= 85 20 10 Активность 234 3. Формальная генетика человека На рис. 3.49 представлен противоположный пример: распределения ферментатнвной активности разных электрофоретически идентифицируемых генетических вариантов СтРТ (глутамат-пируват-трансаминазы) четко различаются. При этом общее распределение в популяции является почти нормальным. что принято интерпретировать как отражение мультифакториальной природы признака. Тем не менее в данном случае общее распределение в популяции детерминировано лишь двумя аллелями (6РТ!, СРТ2) и соответственно тремя фенотипамн (тзРТ!, СгРТ2-1, СтРТ2).
Много случаев такого рода было обнаружено при анализе изменчивости ферментативной активности в различных системах генетически полиморфных ферментов (разд. 6.1). Распознавание бимодальности может быть существенно затруднено, если два класса имеют очень разные частоты, на- -3 — 2 — 1 0 1 2 3 4 Рне. 3Ай. Бнтангенцнальное распределение. (Наггй, Бппги, 195! 1703].) и /1 арт ---"---арт 1 -- — --арт 2-1 2 3 4 5 5 7 пример если численность индивидов одного класса составляет менее 10% от численности другого 1рис.
3.50). В этой ситуации возникает сомнение, является ли меньшая мода истинной, отражающей наличие генетически особой группы. И в таких случаях также возможны: а) случайные отклонения; б)пороговый эффект: к этой возможности следует отнестись серьезно, особенно если фенотипические значения, образующие вторую моду, близки к нулевым. Влияние случайньгх отклонений можно избежать, если исследовать болыпее количество индивидов, но при этом не исключается, конечно, пороговый эффект. Необходимы семейные исследования, особенно в случаях аутосомно-рецессивного или сцепленного с полом наследования.
В таких семьях следует ожидать наличия двух гено~илов примерно с равными частотами, н поэтому бимодальность будет выражена более четко, чем в популяционной выборке. При исследовании семей пробандов, фенотипы которых соответствуют меньшей моде, в пользу простого типа наследования свидетельствуют следующие факты (если они типичны для большинства семей): а) четко выраженное бимодальное распределение признака в сибствах, причем значения фенотипическнх признаков у сибсов, соответствующие моде «нормы», имеют распределение такое же, как и в общей популяции; б) значения у родителей также образуют бнмодальное распределение с тем дополнительным условием, что по крайней мере один из родителей должен попасть в группу второй моды, отличной от кнормы»; Рне. 3.49.
Раслрелелення ферментатнвной активности лля трех генотипов чтРТ н нх суммарное раснрелеяенне, очень сходное со скошенным нормальным 18'1, Вторая мода Первая мода ое ие Пароксизмальные лотенииалы 3/сек еопнгсек а =1О 0=20 д=б Варианты пароксизмов 2/сек Пароксизмальные пики Глубокие волны Ряс. 3.52. Типы колебаний (волн) электроэнцефалограммы человека. Ряс. 3.50, Бимолальное расцрелелсние количест- венного признака в популяции человека. Один из двух зивов распространен намного чаще, чем другой. в) в этих снбствах соотнопгение гюраженных и непораженных должно быть примерно 1:1. Если оба родителя попадают во вторую моду, т.е. оба гетерозиготны, то соотношение пораженных и непораженных сибсов должно быть примерно 3:1.
При мультифакторнальном наследовании ложная бимодальность может оказап.ся следствием порога В области нулевых значений. В результате распределение тех сибсов, фенотнпические значения признака которых, можно отнес~и к первой моде, будет обнаруживать меныпее среднее значение, чем в популяции. Кроме того, значения признака у родителей чаще будут относиться к псрвой моде с более низким средним значением, чем в популяции (рис. 3.51).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
