Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 68
Текст из файла (страница 68)
Транс- плантат распознается как чужой для организма-реципиента Т- в В-лимфоцптамп. Это приводит к яктнеацпя клеточного и опухолееого иммунного ответа Г193) Значение НЬА для трансплантации органов, Один из основных стимулов быстрого прогресса наших знаний о НЬА-антигенах связан с надеждой повысить эффективность трансплантации органов, в первую очередь почек. Действительно. почки от НЬА-идентичных и АВО-совместимых сибсов приживаются почти с такой же частотой, как при пересадках у монозиготных близнецов. Частота приживаемости ниже в случае пересадок к неродственным реципиентам, даже если соответствие НЬА-систем наш олько хорошее, насколько это только возможно, и обеспечена совместимость по системе АВО. Это говорит о том, что помимо главного комплекса гистосовместимости, системы Н) А, должны существовать и другие системы, важные для пересадки органов. В этом нет ничего неожиданного.
У мыши известно большое количество таких систем. Почти при всех пересадках эти системы приводят к реакциям отторжения типа «организм хозяина против пересаженного органа» (рис. 3.40). Однако часто этими реакциями можно управлять с помощью иммуносупрессивной терапии. В настояшее время шансы на прнживаемость и длительность нормального функционирования пересаженных почек существенно увеличены (табл.
3.9). Неравновесис по сиеплвншо. Одна из наиболее важных характеристик системы НЬА — свойство некоторых НЬА-аллелей встречаться вместе чаще, чем это можно было бы ожицать при случайном комбинировании. В табл. 3.10 приведены некоторые примеры. Например, гаплотип (А1, ВК) встречается примерно в пять раз чаще, чем ожидается. Рассмотрим два аллеля двух сцепленных покусов с частотами р, н ря. При свободной рекомбинации между ними их совместная частота й, т.е. частота гаплотипа, должна составлять р, ря.
Если получен такой результат, то говорят, что эти два покуса находятся в равновесии по сцеплению. Если частота гаплотипа й выше, чем ожидается при свободной рекомбинации, 220 3. Формальная генетика человека г солнца 3.9. Влияние Н).А-антигенов на пересадку органов 18893 Пересадка Рспипиент Донор кожи (средняя почки 1приживас- костного мозга приживасмость в мость в днях) течение ! года, %) 20,0 13,8 12.5 12,1 Часто успешно Неудачно †а)с а,'Ы ю Ь,Я х)у — г а,'г а)с а,'с и)с 90 70 60 50 Сибсы Нсродствснники Буквы л, Ь, с, 4 х и у соответствую~ разным НЬА-гаплотипам. Все трансплаитаты были совместимы по группам крови АВО.
Данные по пересадке кожи взяты у Цепоеллини. Цифры, характеризуюшие приживаемость почки, представляют собой приблизительные значения и юяты из работ Опслза и Тореби. . олина 3.10. Неравновесие по сцеплению !гаметическая ассоциация) 18891 Гаплотип Частота (%) наблюдав- ожиласмая мал 9,8 2,1 5,4 2,1 Рю3 8,6 1,4 Ргч2 39 18 А! АЗ В8 В7 В8 В7 Ожидаемые частоты гаплотипов вычислены в предйо- ложсиии об отсутствии ассониапии. то существует неравновесие по сцеплению !Л), которое часто полагают равным Л = А — р,р .
Частоты гаплотипов и генов можно оценить нз семейных и популяцнонных данных. В семьях гаплотипы родителей в большинстве случаев могут быть восстановлены по гаплотипам детей. Например, в семье, показанной на рнс. 3.37, один из гаплотипов матери должен быть !3, 1, 22), поскольку она передала его трем своим детям. О частоте единичных аллелей можно судить по данным о той же самой выборке неродственных индивидов, а затем можно вычислить величину неравновесия по сцеплению Л. В выборке из случайно скрещивающейся популяпнн отклонение от равновесия по сцеплению оценивают с помощью критерия хи-квадрат !Таблица со- пряженности 2 х 2), как показано в табл. 3.11 для выборки из датской популяпии (данные и расчеты взяты из работы 11933).
В системе Н1.А отклонения от равновесия по сцеплению выражены довольно отчетливо. Эта ситуация сходна с той, которая была описана выше для системы В)т (разд. 3.5.4), но имеется одно важное отличие. В системе й)т обнаружен только один случай рекомбинации, тогда как для Н) А-системы известно много таких случаев. Следовательно, сцепление в В)у-системе намного сильнее, чем в системе НЕА. Если один случай кроссинговера в ц)т-системе можно не принять во внимание илн объяснить внутрицнстронным обменом, то существует возможность рассматривать н)т-покусы в качестве истинных аллелей; 13, С, с, Е н е могут быть в этом случае характеристическими сайтами внутри одного полипептнда, Для Н1.А-локусов такая гипотеза не подходит; расстояния между ними намного больше и об аллельных взаимодействиях говорить не приходится.
Как упоминалось выше, факты неравновесия по сцеплению, как и собственно идентификация генов иммунного ответа !1г) у мыши, стимулировали в последние годы многочисленные попытки поиска ассоциаций Н1.А-системы с заболеваниями, которые оказались в ряде случаев успешными (разд. 3.7.3). Неравновесие по сцеплению может быть вызвано двумя причинами. 3. Формальная генетика человека 221 1.
Какие-либо две популяции, гомозиготные по разным !.аплотнпам, смешались относительно недавно, и происходящий с низкой частотой кроссинговер еще не обеспечил случайное распределение аллелей. 2. Определенные комбинации аллелей тесно сцепленных локусов дают селектив- Таблица 3.11. Ассоциация Н1А-А! и В8 в слу- чайной выборке датчан (таблица 2 х 2) (889] Число анлнвклов Сумма В8-положи- В8-отрицательные тельные А!-положи- 376 235 611 тельные А ! -отрица- 91 !265 1356 тельные Сумма 467 1500 1967 Эта таблица часто приводится в следующем виде: Первый Второй +!+ +/ — — /+ — / — Сумма автоген антиген а Ь с д 1Ч А! В8 376 235 91 !265 1967 где, например, ч-/ — означает количество инди- видов, у которых присутствует первый признак (А1) и отсутствует второй (В8).
Хп-кеадрал1 равен (ад Ьс)1 А1 21= = 699,4, (а+ Ь)(с 4 д)(а+ с)(Ь+ д) что соответствует коэффициенту корреляции -, 11У-,ЮГЯЬВ-ААА. Частоты генов А! и В8 можно вычислить цо формуле Бернштейна р= 1 — гг! — и, где о — частота антигона. Они получаются рав- ными 0,170 и 0,127 соответственно. Значение Л можно вычислить ло формуле Таким образом, частота ба,л, пьллотипов НЬА-А! и В8 равна бА1,ВА 1 А11 ВВ т АА1,ВВ = 0,170. 0,127 + 0 077 = 0 099.
ные преимущества их носителям и, следовательно, сохраняются при отборе. Чтобы решить, какую из этих двух возможностей выбрать, Бодмер (1972) (581] вычислил, как долго будет сохраняться неравновесие в случайно скрещивающейся популяции. Для этих вычислений он использовал результат Дженнингса (1917), в соответствии с которым величина показателя Л стремится к нулю со скоростью 1 — О за поколение, где Π— частота рекомбинаций между двумя покусами. Между покусами НЕА-А н Н1.А-В величина О составляет примерно 0,008.
Если взять в качестве примера неравновесие по сцеплению между НЕА-А! н В8, то для европейских популяций значения Л будут равны примерно 0,06-0,1. С другой стороны, для разумных размеров выборок значения Л в пределах 0,01-0,02 оказываются статистически незначимымн. Следовательно, можно определить, сколько нужно поколений, чтобы уменьшить Л в 5 раз с О,! до 0,02. Используя вышеупомянутый принцип Дженнингса, получаем (1 — О)" = (1 — 0,008)" = 1/5; п - 200. Это означает, что Л должно уменьшиться до незначимого уровня примерно за 200 поколений или 5000 лет, если смена поколений происходит приблизительно через 25 лет. С точки зрения эволюции человеческого вида 5000 лет — ничтожньгй срок.
Тот факт, что величина Л может сойти на нет за такое короткое время при отсутствии отбора, предполагает, что по крайней мере для этого конкретного гаплотипа (НЕА-А1, В8) его частота поддерживается на сравнительно высоком уровне действием отбора определенного типа (581]. Мы считаем весьма вероятным, что отбором можно объяснить также некоторые другие распространенные случаи неравновесия по сцеплению и что влияние недавно произошедшего слияния популяций не имеет большого значения.
Определенные гаплотипы обладают, по-видимому, селективным преимуществом, и это поддерживает более высокую нх частоту в популяции по сравнению с другими. Вместе с тем это 222 3. Формальная генетика человека селективное преимущество не может быть прямо связано с теми заболеваниями, для которых в настоящее время обнаружены ассоциации, поскольку заболевания эти слишком редкие. Кроме того, для большинства из них характерно позднее начало.
Следовательно, необходимо искать факторы, которые в прошлом могли влиять на выживаемость до репродуктивного возраста. Эта тема будет обсуждаться в разд. б.2.1. Нормальная функция НЕА-системы. Анти- гены этой системы локализованы на поверхности клетки и относятся к так называемым сильным антигенам; они высокополиморфны, и неравновесие по сцеплению существует не ~олька между самими локусами И1.А, но, вероятно, также между ними и тесно сцепленными генами иммунного ответа. Ассоциации обнаружены между Н1.А-антнгенами и теми заболеваниями, для которых ранее предполагался аутоиммунный механизм. Кроме того, подобные системы выявлены у всех исследовавшихся до сих пор млекопитающих. Наконец, обнаружено тесное сцепление с другими локусами, имеющими отношение к иммунному ответу.
Все эти факты вместе наводят на мысль о существовании сложной целостной системы, регулирующей контакт клеток со средой. В последние годы выяснены многие детали этой функции. Для кооперации различных клеток на разных стадиях имунного ответа требуется индентичность в отношении НЬА-антигенов. Такая кооперация имеет место, например, когда макрофаги, будучи первыми антигенсвязывающими клетками, переносят этот антигеи к Т-лимфоцитам„а затем Т- и В-лимфоциты совместно инициируют формирование антител (разд. 4.4). Было показано )п тйго, что разные гаплотипы различаются по эффективности иммунного ответа, например индукцией пролиферации Т-клеток [б23; 9423. Следовательно, поверхностные структуры этих клеток служат важными медиаторами иммунной реакции.
Некоторые исследователи полагают, что механизмы распознавания клеток играют важную роль в эмбриональном развитии и диффереицировке, особенно когда они дейст- вуют в клетках только определенного типа. Например, 1а-антигены присутствуют у мыши на В-лимфоцитах, макрофагах и других определенных клетках, но не (илн редко) на Т-лимфоцитах или тромбоцитах. 1г-гены первично действуют на совокупность В- и Т-лимфоцитов.
С другой стороны, антигены Н1.А-А, Н1.А-В и Н).А-С присутствуют во всех клетках, кроме эритроцитов. Более конкретная версия состоит в том, что эти антигены важны для развития разных клонов иммунокомпетентных клеток во время эмбрионального развития. Однако гипотеза антитенов дифференцировки не объясняет селективное значение высокой степени полиморфизма этой системы. Другая возможная функция — это защита от вирусной илн бактериальной инфекции. Антигенный материал человеческого происхождения может быть включен во внешнюю мембрану вируса, в результате чего этот вирус труднее распознается организмом другого человеческого индивида. Однако, если вирус содержит МНС-материал от генетического отличного индивида, он может быть намного легче инактивирован тьктмунной системой.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
