Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 63
Текст из файла (страница 63)
Другой важный вопрос заключается в том, совпадают ли генетические расстояния, оцениваемые в ходе семейного анализа сцепления, с расстояниями, получаемыми на основе картирования с помощью клеточных гибридов человек — мышь, в которых сохранились частично делегированные хромосомы человека? Имеющиеся на сегодняшний день данные, касающнсся хромосомы 1, свидетельствуют о хорошем, хотя и не абсолютном соответствии между сайтами локализации (н расстояниями), полученными по физическим данным, и теми, которые базируются на семейных данных [736!.
Анализ сцепления кошчественных признаков. В ранних исследованиях по сцеплению иногда изучали и количественные признаки с мультифакторяальпыы наследованием. Пря эгом рассчитывали, что анализ сцепления позволит выявить главные гены, оказывающие влияние па эти фепотипы. Теоретически такой полхол вполне корректен. Если измеряемый признак обнаруживает очень тесное сцепление с генетическим маркером, это па самом деле указывает нв главный геп. тесно сцепленный с геном-маркером. Если удается обнаружить сцепление лля двух измеряемых признаков, то оба опи могут быть связаны с влиянием двух главных генов.
Однако к выводам следует относится с большой осторожностью. Следует всегда помнить, что !) если одновременно анализируют много количественных признаков. то наличае сцепления можно зафиксировать зв счет чисто случайных флуктуаций критериев значимости; 2) сцепление прнволит в наличию корреляций в семьях, но не в популяции.
Ассортатнвпое 3. Формальная генетика человека 206 скрещивяние может иногда обусловливать ассоциацию измеряемых градуированных признаков. Достигнутые ло сях пор результаты по количественным признакам не воодушевляют. С появлением множества новых рсстряяцяонных ДНК-маркеров возможности анализа этих признаков возросли, но явэерпретяцяя данных, получаемых в холе таких исследований, цо-прежнему очень трудна. ДИК-варианты в пнппиэс сцепления.
Большое количество полиморфных локусов ДНК даст в руки исследователей много новых маркеров, Когда имеют дело с ген-специфическими ДНК-зондами (табл. 2.13), такими, как, например, в ()-глобиновом локусе, физическое расстояние от сайта полнморфизма до сайта ()-гемоглобинопатии настолько мало, что возможностью рекомбинации между ними можно пренебречь. С дру~ой стороны, сцепление между локусом генетического заболевания и «анонимным» ДНК-зондом вряд ли будет очень тесным. То же самое рассуждение применимо для сцепления, установленного между ген-специфическим зондом и покусом заболевания, которое биохимически не связано с этим зондом.
При таких обстоятельствах обычно будут обнаруживаться кроссоверы между ДНК-маркером и геном заболевания. Примерами могут служить маркеры болезни Гентингтона (маркер Сг8, 5сМ) и мышечной дистрофии Дюшенна (Х-сцепленные маркеры, 15 сМ) (369; 667, 23063. Между КРЕР-сайтами данного покуса часто обнаруживают неравновесие по сцеплению.
Поскольку эти сайты очень тесно сцеплены, кроссинговер между ними очень редок, и пройдет немало поколений, прежде чем будет достигнуто равновесие по сцеплению. Кроме того, совремснныс данные свидетельствуют о том, что уровни рекомбинации в пределах тесно сцепленных КГЕР-маркеров могуз сильно варьировать, т.с., по-видимому, существуют «горячие» и «холодные» сайты рекомбинации [1097, 1959). Практическое применение результптов исследований пп сцеплению. До недавнего времени исследования по сцеплению представ- ляли в основном теоретический интерес.
Теперь появилась возможность практически применять полученные знания. Например, если ген А вызывает редкое наследственное заболевание, проявляющиеся в позднем возрасте, а ген В является генетическим маркером, тесно сцепленным с А и сегрегируюшим в той же семье, то заболевание можно предсказать еще в раннем возрасте. Например, локусы гемофилии А и маркера СгбР)3 тесно сцеплены. Следовательно, информация о типе СябР)3 необходима для вычисления риска быть гетерозиготной по гену гемофилии А для сестры больного гемофилией.
Предположим, что мать-гетсрозигота С6Р)3 А/В, а пробанд-гемизигота А. Если его сестра — гомозигота В, то она должна была унаследовать аллель В от матери. Следовательно, она унаследовала Х-хромосому, несущую аллель В и, весьма вероятно (при отсутствии кроссинговера), нормальный аллель для продукции фактора ЧШ.
В этом случае существует маленький (или вовсе не существует) риск для ее сыновей унаследовать ген гемофилии А. В пренатальной диапюстике гемофилии А руководствуются теми же принципамн. Поскольку миотоническая дистрофия и ген секретора спсплены, типированнс секретора используется для выявления эмбрионов с миотоничсской дистрофией при внутриутробной дна| ностике г895а3. Пренатальная диагностика В-талассемии осуществляется посредством идентификации в ДНК клеток амниотической жидкости сайтов КГЕР, тесно сцепленных с НЬ )3-геном (12533.
Этот подход имеет несколько ограничений, которые не всегда учитывают. Вопервых, должна существовать гетерозиготность по ДНК-маркеру. Если в данной семье не наблюдается вариация подходящего локуса ДНК, то диагностика становится невозможной. К счастью, достижения в этой области растут, идентифицируется все больше вариантов ДНК. Если гетерозиготность по маркерному покусу ДНК существует, семья должна быть досгаточно большой, чтобы провести необходимые исследования на нескольких членах семьи и сделать соответствующий вывод о сцеплении маркерного гена с геном заболевания.
206 3. Формальная генетика человека Особенно удобны большие группы родственников, но на практике они редко встречаются. Х-сцепленные заболевания более предпочтительны для анализа, чем аутосомные, поскольку мужчины имеют только одну Х-хромосому, что упрощает точное приписывание сцепленного маркера гену заболевания (рис.
3.28). Прн Х-сцепленных летальных болезнях, таких, как мышечная дистрофия Дюшенна, и в меньшей степени при (емофилии (разд. 9.1) имеется много новых мутаций. Часто невозможно определить, где появились новые мутации: в зародышевых клетках родительского или прародительского поколения. Вели мутация произошла у родителей, то сестра больного не рискует оказаться носительницей, однако риск будет составлять 50«го, если мутация произошла в прародительском поколении.
Реп(ение этой проблемы может оказаться трудным, поскольку биохимически тестируемый носитель часто не является достаточно информативным по ДНК-маркерам (приложение 8, разд. 4.2. 2.8). При анализе британских семей с болезнью Гентингтона было показано, что только !5;4 из них имели структуру, подходящую для идентификации гена болезни Гентингтона у взрослых, которые имели 50«к(гый риск, хотя все семьи были информативными по ДНК-маркеру [2307]. Этот результат объяснялся отсутствием живых прародителей н наличием малого числа пораженных сибсов. В противоположность этому практически полезный диагноз в отношении плода (или уже родившегося ребенка) в семьях, где прародитель имел болезнь Гентингтона, был возможен в 90'г~ случаев.
Примерно в половине таких случаев болезнь можно было вполне определенно исключить, тогда как в другой половине случаев имелся 50»г'-ный риск заболевания. Точная дородовая днапюстика осуществима только тогда, когда возможно определенное предсказание в отношении родителей (т.е. в ! 5«го семей, как это было выше). 3.5. Тесно сцепленные и функционально родственные гены 3.5Д. Некоторые иркмеры нз экспервнентвльной генетккв Тесно сцепленные локусы могут демонстрировать цис-гг(ракс-эффект, При анализе некоторых полиаллельных серий у дрозофилы иногда наблюдался кроссинговер между отдельными аллелями. Это могло означать, что участок хромосомы, рассматриваемый как «один» ген, подразделяется на более мелкие единицы генетической рекомбинации. Такие аллелн были названы «псевдоаллелями» (МсС!ш(ос)с, 1944 Г782]). В ряде случаев псевдоадлсли обнаруживали так называемый цис-гпранг-эффект.
Когда две мутации располагались вместе (цис-положение), особь имела нормальный фснотип, при их расположении на разных гомо- логичных хромосомах (транс-положение) проявлялась фенотипическая аномалия Е764]. На рис. 3.29 приведен один нз примеров такого рода. Речь идет о двух мутациях второй хромосомы пгщор(я(а те(аоодамег: доминантной Я(з(аг( и репессианой ол((ао(его(г((. В стандартном генетическом эксперименте эти мутации ведут себя подобно аллелям. Однако прн анализе очень больших выборок с частотой 0,02'4 обнаруживаются рекомбинанты.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
