Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 59
Текст из файла (страница 59)
Гейтц, Бауэр и Пэйнтер открыли гигантские хромосомы у некоторых двукрылых и сопоставили данные о локализации конкретных генов, полученные косвенными методами, со структурными перестройками определенных хромосом. С тех пор анализ сцепления проведен для огромного количества видов. Сцепление и ассоциация. Иногда предполагают, что сцепленные гены в популяции должны ассоциировать, т.е. хромосомные комбинации АВ н аЬ (притяжение) должны обнаруживаться чаше, чем комбинации АЬ и аВ !отталкивание). Однако для популяции со случайным скрещиванием это не так.
Даже при тесном сцеплении повторяюшийся во многих поколениях кроссннговер будет приводить к равномерному распределению в популяции всех четырех комбинаций АВ, аЬ, АЬ, аВ. Как правило, ассоциация генетических признаков не указывает на сцепление, а вызвана другими причинами. Однако это правило имеет исключения.
Некоторые комбинации тесно сцепленных генов на самом деле встречаются чаще, чем ожидается при равномерном распределении. Такое «неравновесие по сцеплению» впервые было постулировано у человека для групп крови КЬ (разд. 3.5.4) и доказано для главного комплекса гистосовместнмости (МНС), особенно для системы НЬА (разд. 3.5.5), а также для ДНК-полиморфизмов. Неравновесие по сдеплению имеет две причины, 1. Исследуемая популяция образовалась из двух популяций, различаюшнхся частотами аллелей А, а и В, Ь, а время, прошедшее с момента смешения, недостаточно для полной рандомизации. 2. Высокая частота определенных ал- й! !П В 1 2 3 Б Рй Рис.
3.23. Родословные с цветовой слепотой иа красный и зеленый цвет Щ), гсмофиписй (П]) и обоими признаками (Гр) в фазе притяжения (А), в фазе отталкивания (Б). В этой семье кроссииговср между двумя покусами должен лельных комбинаций сцепленных генов поддерживается естественным отбором. Детальнее эти вопросы будут обсуждаться в связи с системой МНС (разд. 3.5.5) и при обсуждении ассоциации между Н1.А и разнымн заболеваниями (разл. 3,7.3).
3.4.2. Анализ ененленнн у чславекгк клясснчсскнй метод родословных Нрямое обследование родословных. У человека анализ сцепления классическими методами, разработанными на дрозофиле, невозможен, поскольку невозможны прямые скрещивания. В ряде случаев некоторую информацию дает анализ родословной. Например, сцепление можно исключить, если один из генов локализован в Х-хромосоме, а другой — в аутосоме, и напротив, сцепление можно с высокой вероятностью утверждать, если оба гена расположены в Х-хромосоме. Выявление сцепления в этом случае может быть затруднено, если гены далеко отстоят друг от друга н разделяются кроссинговером.
Это справелливо и для аутосомных генов. Гены, находящиеся в одной хромосоме, называют гинтенными. При этом неважно, можно ли формально продемонстрировать сцепление при семейном анализе или нет. Чтобы выяви~ь кроссинговер, нужно исследовать либо большую родословную, 3. Формальная генетика человека 193 быз произойти дважды: либо в ооцигс, из которого происходят !П.1 и П1.4, либо в ооцитс. из которого происходят 1П.2 и П1.3 (А.
Май!спсг, !928 [772); Ь". В!гсй, 1937; В. Вайц 1938 [849); ВГсгп, !973 [204).) либо несколько небольших родословных. На рис. 3.23, А приведена родословная, в которой одновременно наследуются цветовая слепота (на красный и зеленый цвет- 30380, 30390) и гемофилия. Сибсы мужского пола в группах риска либо имеют оба признака, либо здоровы. Гены находятся в фазе притяжения (или Нис-положении).
В родословной на рис. 3.23, Б наблюдается противоположная картина: здесь гены находятся в фазе отталкивания (или транс- положении). В родословной на рис. 3.23, В кроссинговер должен произойти дважды в материнском ооците. Либо мать несет два мутантных аллеля в Нис-положении, и второй и третий сыновья окажутся кроссоверами; либо у нее два мутантных аллеля в транс-положении, и тогда кроссоверами будут первый и четвертый сыновья. К сожалению, информация о цветовом зрении деда со стороны матери отсутствует, а именно она и могла бы разрешить этот спорный вопрос. В настоящее время имеется весьма подробная карта Х-хромосомы человека (разд. 3.4.3, рис. 3.28).
Сцепление аутосомных генов в некоторых случаях может быть установлено простым обзором обширной родословной. На рис. 3.24, А изображена большая родословная, в которой хорея Гентингтона сегрегирует вместе с ДНК-маркером О8, выявляющим Н!нгП11-полиморфизм в соот- П! УП я( к ~сбе СО П Спе/сбе сбисбе е/ССе Спе/сбе И з 1 1 СО~~бе з 2 з 194 3. Формальная генетика человека сбе/сбе сОЕ/сбе Сое/СОе Сое/со () () ° И :. б - Е л. Большая родословная из Венесузлы с болезнью Генгингтона.
А, В, С обозначают три разных «аллеля» полиморфного ДИК-маркера. Ген болезни Гентингтопа передается вместе с азлелем С. Один индивид (указан сзирглксй) до сих пор не заболел. Весьма вероятно, что зта женщина заболеет позже. (По Оцзе!!а с! а1. Спе/сбе Спе/сбе сна~СЕ кз 9 СОЯ/е Сове СОЩЗе 16941.) /Е Аугосомное сцепление между локусом В)з н доминантным зллиптоцитозом ( ° ). Имеются два кроссовсра (указаны мире зками): П.! 1 и Ш.9.
Во всех других случаях ген зллиптоцитоза находизся в фазе притяжения (Еис-положение) с гаплотипом СОе. и — не обследован. (Еазт1ег, Ванд(ег, Апп. Еааеп. 1954.) 3. Формальная генетика человека 195 АВ АЬ 1 — 0 0 2 2 аВ аЬ 0 ! — 0 2 2 С другой стороны, у гетерозиготы АЬ)аВ ветствующем фрагменте генома человека !6931. В этой родословной наследуется четыре аллельных варианта маркера Ох: А, В, С и 13.
Ген болезни Гентингтона неизменно проявляется у носителей аллеля С. Только одна женщина (Ч1.5, указана стрелкой) еще не заболела. Вероятно, это случится позже. Данная родословная указывает на тесное сцепление гена хореи Гентингтона и ДНК- маркера ОЗ: было выявлено несколько кроссоверов, доля которых (т.е. фракция рекомбинантов) оказалась не выше 4%. На рис. 3.24, Б показана родословная с сегрегацией эллиптоцитоза (овальная форма эритроцитов) и комплекса генов системы резус (йЬ). Почти все члены семьи с эллиптоцитозом имели комплекс С(3е; выявлено лишь два исключения (11.9; 11.11).
Многие непораженные сибсы имели другие комбинации. При анализе этой родословной можно сделать вывод о наличии сцепления между локусом йЬ и эллиптоцитозом. Такой вывод подтверждается другими родословными. Эти примеры показывают, что тип фазы аллелей двух анализируемых покусов (лис- или транс-положение) обычно можно установить с большой точностью, а рекомбинанты относительно легко идентифицируются, если для анализа доступны (по крайней мере) трн поколения и много сибсов. Статистический анализ.
В большинстве случаев анализ сцепления намного труднее. Обширные родословные, подобные приведенным на рис. 3.24,— не правило, а исключение. Большинство семей состоит только из родителей и детей. В этом случае проблема заключается в том, что фаза сцепления обычно неизвестна: двойная гетерози~ота может быть АВ~'аЬ (иис) или АЬ/аВ (транс).
Когда аллели распределены в популяции равномерно, оба типа ожидаются примерно с одинаковыми частотами. Индивиды АВ/аЬ будут формировать гаметы в отношении гаметы формируются в отношении АВ АЬ аВ аЬ 0 ! — 0 ! — 0 0 2 2 2 Если два указанных типа имеют примерно равные частоты, то средняя частота всех четырех типов гамет в популяции будет АВ АЬ аВ аЬ !4 !4 74 (4' и все четыре типа гамет оказываются с одинаковыми частотами независимо от вероятности рекомбинации О. Сцепление не приводит к какой-либо ассоциации аллелей А, В или а, Ь в популяции.
Должен быть найден какой-нибудь другой критерий сцепления, который не зависит от фазы двойных гетерозигот. Такой критерий должен быть основан на распределении детей в сибствах. В браках АВ/аЬ (инс-положение) большинство детей должны иметь аллельные комбинации своих родителей; в браках лиц АЬ/аВ (транс-положение) большинство детей будут иметь новые аллельные комбинации. Как измерить эти отклонения от равномерного распределения внутри сибств и использовать их для установления сцепления и определения вероятности рекомбинации7 Первым предложил такой метод Бернштейн (193!) !57!3. В настоящее время для установления сцепления обычно используют метод «лод-баллов», разработанный Холдейном и Смитом (1947) [б99), а также Мортоном (1955 и далее) !79б; 797; 798; 7993.
Его принцип заключается в следуюгцем. Вычисляется вероятность Р, того, что имеющиеся семейные данные соответствуют случаю двух несцепленных, свободно рекомбинируюших генов. Аналогично определяется вероятность Р, того, что те же семейные данные соответствуют случаю двух сцепленных генов с частотой рекомбинации О. Отношение этих двух вероятностей есть отношение правдополобий, которое выражает шансы за и против сцепления.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
