Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 56

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 56)

Кроме этих смещений, которые в известной мере можно скорректировать статистическими методами, имеются и другие, которые невозможно поправи~в. Например, часто генетическая гипотеза формулируется на основе семейных данных, собранных из литературы. Опыт показывает, что обычно такой подход приводит к разумным результатам лишь в случае аутосомно-доминантных и Х-сцепленных рецес- 3.

Формальная генетика человека 188 сивных заболеваний. В случае аутосомнорецессивиых болезней ситуация много сложнее: скорее появятся сообшения о семьях с существенным накоплением пораженных сибсов, чем о семьях с одним или двумя пораженными. Такой отбор по «интересным случаям» был важен в начале столетия, потому что тогда анализировали семьи с большим количеством детей, Открываемые сеголня рецессивные заболевания обычно интересны как с клинической, так и с биохимической точек зрения. Отбора такого типа можно избежать только с помощью опубликования всех случаев и путем критической интерпретации литературного материала. Но статистически правильная коррекция невозможна, поскольку в этом случае мы имеем цело с непредсказуемым систематическим смещением.

Подведем итог: методы сегрегационного анализа зависят от способа регистрации семейного материала. Отсюда следует, что способ регистрации всегда должен быть тщательно описан. Прежде всего, должны быть точно указаны все пробанды. Важно также, осознает ли автор в процессе сбора собственного материала, что он сталкивается со смещениями вследствие регистрации. Эти рассуждения показывают, что оптимальный способ сбора материала состоит в полной (усеченной) ресистрации случаев в популяции за определенный отрезок'времени. Методы коррекиии смещений. Известны два разных типа таких методов: связанные с тестированием или с оценкой. В методах тестирования наблюдаемые значения сравниваются с ожидаемыми, уже поправленными с учетом смещения вследствие регистрации.

Впервые такой метод был предложен Бернштейном (!929) (7443 для усеченного отбора. Ожидаемое число пораженных Е, равно р Е„ч хл,—— ' 1 — с?* в сибствах размера .т (обозначения те же, что н для формулы 3.2). Аналогичный метод применим и для отбора по пробандам. Методы тестирования отвечают на очень конкретный вопрос; «Согласуются ли наблюдаемые пропорции с ожидаемыми в соответствии с определенной генетической гипотезой?» Во многих, если не во всех, реальных случаях вопрос ставится шире: «Каково несмещенное сегрегационное отношение в наблюдаемых сибствах?» Это проблема оценки. Самый первый метод был опубликован Вайнбергом (1912) г9361 и назван снбсовым методом, Начиная с каждого пораженного сибса, определяется число пораженных и непораженных орели сибсов.

Этот метод соответствует «усеченному отбору», т.е. когда каждый пораженный в то же время является пробандом. Сибсовый метод -это предельный случай «пробандового метоца», который используют, когда семьи зарегистрированы с помощью неполного множественного отбора по пробандам. Число пораженных и непораженных сибсов подсчитывают, начиная с каждого цробанла. Предельным случаем, но уже с «другой стороны», служит единичный отбор.

Здесь в каждом сибстве только оцин пробанд, и подсчет осуществляется один раз среди его сибсов. При увеличении размера выборки опенки сходятся к параметру р, истинному сегрегационному отношению, т.е, эти оценки состоятельны. Однако уже давно стало очевидно, что они не эффективны, за исключением предельного случая единичного отбора, т. е. не используют оптимальным образом всю имеющуюся информацию. В связи с этим ряд авторов попытались улучшить свойства оценок.

Здесь мы опишем метод взвешенных оценок, предложенный Финнеем (6631, в модификации Калина (1953) (7291. Для его реализации достаточно калькулятора. Детальное описание метода оценки булет дано в приложении 3 цля двух крайних вариантов: усеченный отбор ((с = 1) и единичный отбор (1с = 0), где к — вероятность регистрации семьи.

Прн (с = 1 получается наибольшая оценка р сегрегационного отношения р, а при (с = 0- наименьшая. Кроме того, в приложении 3 булут обсужлаться другие статистические проблемы генетического анализа, такие, как генетическая гетерогенность, примесь 186 3, Формальная генетика человека спорадических случаев, тестирование эффекта порядка рождения. Различные методы применяются для сбора семей с глухонемотой.

Более сложные проблемы возникают при изучении сегрегации при хромосомных транслокациях, поскольку в этом случае семьи могут быть зарегистрированы через пробандов-носителей как несбалансированных, ' так и сбалансированных транслокаций, а также при популяционном исследовании (см, разд, 2.2.2). Соответствующие методы анализа будут обсуждаться в приложении 3. ЗЗ.5. Днскриминннин клииико- гсиетичсских внрннигов: гснетнческнн гетерогенность В клинической генетике сталкиваются с тем, что сходные или идентичные фенотипы часто обусловлены разными генотипами.

Вот почему в течение последних десятилетий важной задачей медицинской генетики было разделение группы больных на меньшие, но генетически более однородные подгруппы. На первый взгляд может показаться, что при современных биологических методах дискриминация клинико-генетических вариантов на чисто описательной основе, т.е.

на уровне клинического фенотипа, уже не представляет интереса. Однако, по нашему мнению, значение фенотнпнческой вариабильности генетических болезней у человека необходимо по многим причинам: а) такое знание помогает формулировать эвристические гипотезы и проверять их методами биохимии, молекулярной биологии, иммунологии; б) помогает разобраться в генетическом грузе популяций человека; в) способствует получению более адекватных данных по спонтанному и индуцированному мутагенезу. Генетический она.шэ мьиисчной дистрофии. Мышечные дистрофии могут служить примером группы заболеваний, успешный анализ которых сочетал в себе изучение клинического полиморфизма н типа наследования. При этих заболеваниях имеется общая тенденция к медленной мышечной дегене- рации, что приводит к обездвижнванию пораженных и их смерти, Часто больные существенно различаются по возрасту начала болезни, местоположению первого признака мышечной слабости, по тому, как быстро нарастают клинические симптомы, по типу наследования и др, Эти критерии были использованы медицинскими генетиками для построения классификации мышечных дистрофий: 1 Х-сцепленные мышечные дистрофии 1.

Детская или тяжелая форма (Дюшенна) (31020). 2. Юношеская или доброкачественная форма (Беккера — Кивера) (30010) 3. Доброкачественная форма с ранними уплотнениями (Сестана — Лежона и Эмери — Дрейфуса) (31030) 4. Поздняя форма (Хэйка — Лаудана) 5. Гемизиготная летальная форма (Хенсона — Мюллер — де Мьера) (30995) 11 Аутосомпо-доминантная дистрофия Плече-лопаточно-лицевая форма (Эрба — Ландузи — Дежерина) (15890) П1 Аутосомно-рецесснвные мышечные дистрофии 1. Детская форма 2. Юношеская форма 3.

Взрослая форма 4. Плечевая форма Эта классификация основана на многих сообщениях нз разных популяций, а в случае редких вариантов-на сообщениях об отдельных родословных. В нее не включены те случаи заболевания, когда поражение мышц затрагивало лишь отдельные участки, как при дисгальной и окулярной формах. Исключены также врожденные миопатии. Основные критерии дискриминации очевидны из описательных понятий, использованных при составлении таблицы, Более детально они были описаны в 1972 г.

Беккером (565). Многомерные статистики. Критический ум человека служит превосходным дискриминатором. Однако в настоящее время существуют статистические методы для идентификации подгрупп внутри популяции на основе множественных характеристик (многомерные статистики). Тахие методы 3. Формальная генетика человека 187 могут быть использованы и для более объективного решения проблемы дискриминации клинико-генетических вариантов.

Первая попытка применения этих методов к мышечным дистрофиям была не совсем успешной гб!01, а более поздняя подтвердила результат, который был достигнут клиническими генетиками без применения этих методов Г93. Все же статистический подход заслуживает того, чтобы ему следовали в дальнейшем. Однако основной упор в анализе генетической гетерогенности должен быть сделан на развитие клинико-биохимических подходов, а не собственно статистических методов. 3.3.6.

Зяболеивнин со сложным тином няслеловяиия Обсуждавшиеся до сих пор методы применялись в основном при анализе признаков, наследующихся в соответствии с простыми мсиделевскими правилами. Однако для многих заболеваний, особенно для широко распространенных и достаточно тяжелых (например, шизофрения, гипертония, диабет), имеется ряд проблем. 1. Трудно поставить диагноз.

Характеристики

Список файлов книги