Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 51
Текст из файла (страница 51)
Обследование обширной родослов- 172 3. формальная генетика человека ной, проведенное Беллом (1947) [5663, обнаружило следующие особенности. У больных из ранних поколений родословной катаракта проявлялась в середине жизни и часто была единственным патологическим симптомом. С другой стороны, в последующих поколениях часто наблюдалась более тяжелая форма заболевания, с более ранним проявлением, На первый взгляд зти родословные свидетельствуют о явлении, считавшемся важным в доменделевскую эпоху медицинской генетики,— об антиципации. Существовало представление, что наследственные заболевания начинаются раньше и протекают тяжелее в последующих поколениях. Вайнберг первым показал, что это представление- статистический артефакт.
Родословные обычно собираются через пробанда или пробандов в младших поколениях. Однако среди больных в родительском поколении будут зарегистрированы только те, у кого есть дети, и, следовательно, эти родители в большинстве случаев будут иметь более легкую форму заболевания, чем бездетные родители. Данные по миотонической дистрофии были проанализированы Пенроузом (1948) [8363. Он обнаружил, что корреляция по возрасту начала заболевания между родителями и детьми более низкая (и = 0,32), чем между сибсами (г = 0,66). В качестве возможных «причини антиципации можно рассматривать пять факторов: 1.
О~бор пораженных родителей с поздним проявлением заболевания. Только тс пораженные, которые достигли взрослого возраста, могут иметь детей. 2. Отбор пораженных петей с ранним проявлением заболевания. Это вполне реальная причина, поскольку в поле зрения медиков попадаю~ обычно только пораженные с клинически выраженными формами заболевания. 3. Отбор случаев с одновременным началом заболевания у родителей и детей вследствие ограниченности во времени клинико-генетических исследований.
Смещение за счет этого фактора будет особенно существенным. 4. Любое из упомянутых вылив смещений может порождать ложную антиципацию, если корреляция по возрасту начала заболевании между родителями и детьми слабая. 5. Общая изменчивость возраста начала заболевания. Таблица корреляций родитель -ребенок по возрасту начала миотонической дистрофии (табл. 3.2) оказалась несимметричной. Заметно некоторое различие между возрастом начала заболевания у родителей и детей в интервале 20- 40 Таблица 3.2. Возраст начала миотоничсской дистрофии.
(Релгозе, 1948 [836)). Жирные линии: различие по возрасту начала заболевания между родителями и детьми в интервале 20 — 40 лет Дети Родители лет. По-видимому, оно вызвано смещением вследствие регисграции семей с одновременным началом заболевания у родителей и детей. Следовательно, эта таблица предлагает правдоподобное обьяснение кажущейся антиципации. Однако эти данные не объясняют различия в корреляциях по возрасту начала заболевания между родителями и детьми, с одной стороны, и сибсами -с другой.
Здесь простейшее обьяснение состоит в том, что экспрессивность зависит не только от мутантного аллеля, но и от нормального (рис. 3.22). Этот аллель всегда приходит от непораженного родителя. Следовательно, если модификация целиком вызвана нормальным аллслем, то ожидается, что корреляция родитель— ребенок будет равна О, тогда как пораженные сибсы с вероятностью 0,5 имеют идентичный по происхождению нормальный аллсль. Пенроуз, используя правдоподобные предположения, показал, что полученные корреляции согласуются с ожидаемыми при наличии аллельной модификации.
Более позднее исследование миотонической дистрофии касалось всех семей с этим заболеванием, зарегистрированных в Северной Ирландии в течение определенного периода времени. Здесь результаты Пенроуза подтвердились лишь частично: корреляция родитель-ребенок по возрасту начала заболевания действительно отсутствовала, но только если не учитывали катаракту. Возможно, что модификация нормальным аллелем сказывается на всех проявлениях заболевания, кроме катаракты. 3.
Формальная генетика человека 173 Пораженный Непораженный роднтепь родитель А аэ а~ а! а ° "' 'м ребенок А о! А а! Рнс. 3.22. Аддельная моднфнкапня. Если проявление доминантного аномального гена А модифнпнруется нормальным адлелем н если аддедь а, вместе с А приводит к тяжелому, а а, вместе с А к более легкому проявлению гена А, то существует корредяпня по степени проявления между пораженными снбсамн, но не между пораженными родителем н ребенком.
Пораженный ребенок не может получить модифицирующий аддель ат. Другим примером аллельной модификации может служить «ногтенадколенный» синдром (16120) [8543. Однако суммарное количество случаев у человека, где проанализировано взаимодействие генов с хорошо очерченным фенотипическим эффектом, остается небольшим. Ряд примеров, когда анализ оказался возможным на молекулярном уровне, будет обсуждаться при рассмотрении полиморфизма глобиновых генов (разд. 4.3). Несомненно, что аттализ влияния взаимодействия разных генов на их фенотипические проявления станет одной из главных задач генетики человека в ближайшем будущем. З.1.8. Количество известных зиболеввиий человека е простим твпом ияследоввиии Многие годы Мак-Кьюсик [1333 собирает и документирует заболевания человека с простым типом наследования.
Табл. 3.3 основана на шестом издании его книги с более поздними дополнениями. Со времени опубликования третьего издания (1971 г.) количество аутосомно-доминантных признаков (подтвержденных и неподтвержденных) возросло с 943 до 2106, аутосомно-рецесснвных — с 783 до 1321, Х-сцепленных — со 150 до 267. В каталог включены генетические полиморфизмы (разд. 6.1.2), многие из которых лежат в основе редких наследственных заболеваний. На первый взгляд, список впечатляющий. Однако более детальное его изучение показывает, что наше знание редких заболеваний не настолько хорошо, как должно или могло бы быть, Этому есть несколько причин. !.
Большинство наследственных заболеваний становятся известными благодаря случайным находкам семей с пораженными. Анализ таких семей позволяет ответить на вопрос, является ли обнаруженное редкое заболевание наследственным или нет. 2. Некоторые рецессивные болезни обнаруживаются по их высокой частоте в особых популяциях, берущих свое начало от изолятов. При изучении изолятов исследователи имеют дело с рецессивными заболеваниями, вызываемыми уникальной мутацией. Важно помнить, однако, что только случай определяет, какие гены становятся объектом изучения. 3.
Большинство специалистов по антропогенетике и медицинской генетике работают в относительно небольшом числе высокоразвитых стран, Между тем гены редких заболеваний обнаруживают крайне неравномерное распределение по разным популяпиям. Это справедливо и для рецессивных болезней, и для аномалий, вызванных доминантной мутацией с нормальной или частично сниженной биологической приспособленностью.
Совершенно очевидно, Табднца 3.3. Количество известных признаков с простыми типами наследования у человека. (По МсКнакд, 1985 [133)0 Коднтестео прязнааоа тнп насдеаоаапня Всего Падтаержденис Аутосомно-домннантный 2106 1096 Аутосомно-рецесснвный 1321 61! Х-сцепленный 267 !19 Все о 3694 1826 174 3. Формальная генетика человека что развивающиеся страны Азии, Африки и Латинской Америки насыщены наследственными заболеваниями, которые пока еще не классифицированы.
Любой специалист в клинической генетике, который когда-либо лично знакомился с населением, например, индийских деревень, знает, что это утверждение вряд ли является теоретической спекуляцией. 4. Генетические дефекты с простыми типами наследования имеют высокую вероятность оказаться выявленными, если они обнаруживают четко очерченный и легко распознаваемый фенотнп. Вот почему наследственные заболевания кожи и глаз относительно хорошо известны, в то же время большинство скрытых дефектов в настоягцее время еще не изучено. 5. Реальную значимость наследственных болезней можно установить, только исследуя большие популяции и используя для этого эпидемиологический подход. Такие исследования предоставляют благоприятную возможность выявить этиологическую гетерогенность и оказать помощь в дискриминации генетических и негенетических случаев.
Они дают естественную основу для оценки таких генетических параметров, как мутационные уровни, биологические приспособленности и относительная частота «легких» и «тяжелых» мутационных форм одного и того же гена. Эпидемиологические исследования помогают в предсказании долговременных эффектов медицинской терапии, необходимы они и для генетического консультирования, Многие работы по эпидемиологии наследственных болезней были выполнены в 40 — 50-х гг. Ведущая роль в этом принадлежала нескольким институтам. Среди них выделялся институт Кемпа в Копенгагене.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
