Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 47
Текст из файла (страница 47)
Генетическая гетерогенность была выявлена и для глухонемоты (рис. 3.10). Известно, что глухоту могут вызывать и средовые причины. Примечательно поэтому, ч.го в показанной на рисунке родословной оба супруга имеют пораженных сибсов и оба родителя происходят из кровнородственных браков. Генетическая гетерогенность этого заболевания подтверждена сейчас многими методами (приложение 3). )зсевдодоминирование лри аутосомно-рецессивном наследовании. В популяции, хотя и довольно редко, встречаются браки гетерозигот и пораженных гомозигот. В таком браке среди детей ожидается сегрегацион- Рис. 3.10. Родословная с глухонемотой, иллюстрирующая генетическую гетерогенность (МйЬ1щалп, 1930 (817)). Оба родителя поражены наследственной глухонемотой: у ннх есть пораженные сибсы, и оба они нз кровноролственных браков.
Тем не менее двое их сыновей не глухие. Они являются двойными гетерозиготами ло двум разным генам глухонемоты. нос отношение 1: 1. Поскольку отношение 1: 1 характерно и при доминантном наследовании, то эта ситуация называется нпсевдодоминированием». К счастью, браки между гетерознтотами и пораженными гомозиготами редки. Приведем такой пример. С тех пор как Гэррод открыл алкаптонурию (20350) (разд. 1.5), во всех семьях подтверждался аутосомно-рецессивный тип ее наследования.
Это продолжалось до 1956 г., когда неожиданно для всех была описана семья с фенотипически сходной, но явно доминантной формой (рис. 3.11). Несколько лет спустя авторы отказались от такого заключения; дальнейшие семейные исследования обнаружили типичную рецессивную алкаптонурию. Эффект псевдодоминирования создавали некоторые браки между родственниками (гомозитоты х гетерозиготы).
Если индивид, страдающий рецессивным заболеванием, вступает в брак с нормальной гомозиготой, то все дети будут гетерозигоз.ными и, следовательно, фенотнпически нормальными. Когда мы научимся успешно лечить рецессивные заболевания, количество браков пораженных, но вылеченных гомозигот будет возрастать. Экспрессивность, как правило, более однородна внутри семьи при рецессивных, нежели при доминантных заболеваниях.
Неполная пенетрантность, по-видимому, довольно редкое явление. Однако межсемейная изменчивость может быть существенной. Компаунды. При использовании тонких методов биохимического анализа обнаружилось, что аллелн одного гена нередко различаются. Следовательно, если мы опреде- Пораженный потомок Составные гетерозиготы "Истинные" гомозиготы — Сейт "дикого" типа К =Мутантный сейт 6-7Ю Ряс. 3Л1.
Родословная с псевлоломияированием лря адкапгонурии -дутосомно-рецессивном заболевании. % предположительно алхаптонуряк, П -лол неизвестен (7901, ляем гомозиготность как совпадение по специфической нуклеотидной замене внутри определенного кодона, то многие больные рецессивными заболеваниями являются, вероятно, не гомозиготами, а составными гетерозиготами («компаундами»). Как мы увидим в разд.
4.3, при некоторых гемоглобинопатиях гомозиготность по ряду аллелей действительно связана с нуклеотидными заменами. Однако, исходя из современного уровня наших знаний, для большинства рецесснвных заболеваний это определение еше нельзя рекомендовать в качестве наиболее общего (рис. 3.12). Как правило, мы даже не знаем, относится ли наша современная терминология к единичным генам или к собственно хромосомным перестройкам, которые пока еше просто не выявляются стандартными методами. По мере внедрения новых молекулярных методов (разд. 2.3) обшепринятая терминология будет быстро меняться. Важно помнить, что определения меняются по мере углубления наших знаний о механизмах, лежаших в основе изучаемых явлений. Можно быть почти уверенным в том, что пораженная гомозигота наследует две копии одной и той же мутации, если обе эти копии имеют общее происхождение, например, если родители пораженного ребенка- двоюродные брат и сестра, и к тому же заболевание очень редкое.
Когда речь идет об относительно широко распространенных заболеваниях, таких, как кистозный 3. Формальная генетика человека 161 и — — е Структурный ген Ряс. 3.12. Формирование комлаунляой (составной) гетерозяготы. Каждая вертикальная линия соответствует мутаятному локусу на одной хромосоме родителя. Среди многих возможных мутацяонвых сайтов указаны только лва.
Если родители гетерозиготны по мутациям, которые расположены в идентичных сайтах„то пораженный ребенок будет «истинной» гомозяготой. Если мутациояяые сайты нс совпадают, то пораженный ребенок будет составной гетерозиготой- компаундом. 162 3. Формальная генетика человека фнброз поджелудочной железы, две одина- новые мутации могут иметь разное происхождение.
Другим источником идентичности по происхождению являются изоляты, в которых единичная мутация, привнесенная одним индивидом, со временем становится частой. Примером может служить кожная болезнь, называемая «Ма! с)е Ме!ес)а», встречающаяся на острове Млет в Югославии (разд. 6.4.2). 3.1.4. Х-спеплеяиые тины ияследоваияя У человека каждый брак можно рассматри- вать как менделевский бэккросс (возврат- ное скрешивание) в отношении Х- и У-хро- мосомы'. От исаакие гам»ты х Материнские с аметы Х Х 1/4 ХХ 1/4 ХУ 1/4 ХХ 174 ХУ Всего 172 ХХо + 1/2 ХУ 3 Это означает, что в среднем мужская и женская зиготы формируются в отношении 1:1. Однако в действительности это не совсем так. Соотношение полов при рождении (известное как вторичное соотношение полов в отличие от первичного соотношения полов при оплодотворении) немного сдвинуто в сторону мальчиков (102-106 мальчиков на 100 девочек).
Первичное соотношение полов точно неизвестно, но имеются некоторые данные, что оно также изменчиво. (Опубликовано множество работ по изучению первичного и вторичного соотношения полов. Результаты хромосомных исследований материала абортов, теоретически отражающие первичное соотношение полов, указывают на вероятное наличие равного соотношения мужских и женских эмбрионов. Однако как первичное, так и вторичное соотношение полов зависит от продолжительности периода между половым актом и овуляцией, от частоты актов, общих условий, включая даже состояние войны и мира.
При искусственном оплодотворении доля мужских потомков отсазывается существенно выше 1704).) Формальные характеристики Х-сцепленных типов наследования легко выводятся из механизмов определении пола, Х-сцепленный рецессивный гпип нислвдовиния. Если использовать символ А для обозначения доминантного аллеля нормального дикого типа и символ а для рецессивного аллеля, то возможны следуюшие браки: а) ААх х А«'. Все дети будут иметь фенотип А. Как этот, так и аналогичный ему брак аа х а неинформативны для генетического анализа. б) АА9 х ао.
У всех сыновей присутствует один из нормальных материнских аллелей, все они здоровы. Все дочери- гетерозиготы Аа. Они фенотипически здоровы, но являются носительницами аномального аллеля. В аналогичном браке аале х Ао все сыновья поражены (а) и все дочери гетерозиготны (Аа). в) Аац х Ад'. Этот тип брака наиболее важен для генетического анализа. Все дочери фенотипически нормальны, и половина из них являются гетерозиготными носительницами. Аналогичный брак Аа2 х ао встречается очень редко. В этом случае ожидается отношение 1: ! пораженных и гетерозигот среди дочерей и отношение 1: 1 пораженных и здоровых среди сыновей. Основные формальные характеристики Х-сцепленного рецессивного наследования следующие.
Обычно пораженными являются мужчины, а для редких Х-сцепленных заболеваний это справедливо почти всегда. Все их фенотипически здоровые дочери являются гетерозиготными носительницами. Среди сыновей гетерозиготных матерей соотношение пораженных н непораженных 1; 1. Строго говоря, передача признака от пораженных дедов через здоровых матерей пораженным внукам не может служить вполне убедительным доказательством локализации гена в Х-хромосоме.
Аналогичные рассуждения справедливы и в случае аутосомного гена, проявление которого ограничено мужским полом. Решающим яв- 3. Формальная генетика человека 163 П [] Фрид их П! Викто ил о 6~4 Й и ксандра Ник лай П Алиса ялександрВикториппеополед Морис АпыронсХ!П 1 Т ю сит П1 Генрих Ирен Фридрих Япексей ртппрехт Альфонсо Вальдемар Генрих Рис. 3,13. Ролословная с Х-сцепленной рецсссивной гемофилией А в европейских королевских домах. Королева Виктория (1.2) была гетерозиготой. Оиа передала мутантный ген одному сыну-гемофилнку и трем дочерям.
Рис. 3.14. Родословная с двумя рг женшинами, гомозиготными по Х-сцепленной гемофилии. Родители — лвойные двоюродные сибсы. О -.облигатные гетерозиготы (840). ляется тот факт, что все сыновья пораженных мужчин здоровы. Однако этот критерий не подходит, когда заболевание настолько тяжелое, что больные не могут иметь детей. Двумя наиболее известными и с практической точки зрения важными примерами являются две формы гемофилии, А и В (30670, 30690). На рис. 3.13 показана знаменитая родословная потомков королевы Виктории в европейских королевских домах, Одним из гемофиликов был царевич Алексей а России.
По-видимому, власть Распутина над императорской четой основываласгн по крайней мере частично, на его способности успокаивать царевича. Были описаны родословные и ббльшего размера, вероятно, наиболее обширная из них — с гемофилией В из Тепла (Швейцария). Однако на практике родословные, как правило, много меньше. Часто имеется голько одно сибство с пораженными братьями, или вообще больной оказывается единственным по- раженным в семье. Как и при доминантных заболеваниях (разд. 3.1.2), это вызвано сниженной репродуктивной способностью пораженных, что ведет к элиминации большого количества генов гемофилии в одном или в нескольких последующих поколениях после возникновения новой мутации. Как и следует ожидать, оольшинство больных гемофилией-мужчины. Однако имеется несколько исключений.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
