Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 44
Текст из файла (страница 44)
Из этих трех терминов только последний стал популярным среди гене- 1666 1909 До 1963 Середина 60.х — После 1990 2000 7 «онец 70.» Рне. 2.100. Историческое развитие концепции гена. Гены были постулированы Иогансоном. Они заменили в наших представлениях наследственные «задатки» Менделя, которые, по его мнению, ответственны за передачу признаков. Обнаружение сцепления генов в хромосомах привело к мололи «бусинки на нити», согласно которой гены (бусиики) нанизаны на хромосому (иизь). Материальная основа гена оставалась нензвесзной. Важнейшим этапом в развитии концепции гена было открытие того факта, что за передачу настедствениой информации в клетке ответственна ДНК.
Геном стали считать специфическую последовательность ДНК, которая копирует полипептидную последовательность (три нуклеотида детерминируют одну аминокислоту). Вскоре было показано, что единица, определяю- тиков как синоним гена в смысле единицы функции. По мере углубления наших знаний о структуре генетического материала (наличие интроиов, промоторных последовательностей, псевдогенов и т.д.), н особенно в связи с открьгтием мультигенных семейств генов, таких, как семейство НЬ)3, понятие «ген» становится все более и более расплывчатым.
В настоящее время все еще 2. Хромосомы человека 149 щая свойства полипептида (цистрон), отяичастся от елииицы рекомбинации (рекон) и от единицы мутации (музон). Мутон соответствует одному основанию. Затем было обнаружено, что определенные участки ДНК не кодируют белки, а выполняют, по-видимому, регуляторную роль. Бы:ю показано также, что структурные гены прерываются некоднрующими последовательностями (интроиами). Колирующие последовательности структурных 1енов назвали зкзонами.
! раницы фланкирующих и «регуляторных» последовательностей (5') и (3') не уточнены. Следовательно, в середине 80-х гг. в сзруктуре гена еще остается много неясного. Кодирующне и вставочиые последовательности гена можно определить тично (см. также (247а)). неясно, какие из длинных последовательностей ДНК, включая повторы типа Айз, рассеянных среди кодирующих районов, необходимы для функции гена. Хотя о покусе НЬ~3 мы знаем больше, чем о любом другом гене млекопитающих (см. также разд. 4.3), трудно четко определить границы этого генного комплекса.
По-видимому, для определения гена разумно пользоваться цис-трале-тестом (так называемый компле- 150 2. Хромосомы человека ментационный критерий). В анализе генетической гетерогенности на биохимическом уровне этот критерий действительно используется, хотя получаемая с его помощью информация является все же недостаточно специфичной. Для нового определения «гена» необходима дополнительная информация, основанная на результатах молекулярного анализа на уровне ДНК. Новые результаты по структуре гена и формальнал генетика.
Обсуждение данных о структуре гена (разд. 2.3) может создать впечатление, что большинство результатов классического генетического анализа устарело. Это, однако, не так. Для анализа типа наследования в семьях, для решения вопро- са о генетическом сцеплении между неаллельными генами, для изучения генетической структуры популяции принципы формальной генетики не только применимы, но и необходимы. Ситуацию можно сравнить с той, какая сложилась в свое время в физике: квантовая механика помогла нам понять природу света намного полнее, чем классическая физика.
Однако геометрическая оптика останется не только правильной, но и совершенно необходимой для многих практических приложений, таких, как конструирование очков или микроскопов. Следовательно, она является необходимой частью каждого руководства по физике. 3. Формальная генетика человека 3.1. Менделевские типы наследования и нх приложение к человеку Фундаментальные открытия Менделя обычно формулируют в виде трех законов: 1. Скрещивание особей, гомозитотных по разным аллелям, дает генетически однородное потомство (поколение г,), все особи которого гетерозиготны по этим аллелям. При этом, какая из двух гомозиготных особей мужского пола, а какая женского, значения не имеет †зак однородности и реципрокности.
Свойство реципрокности справедливо только для аутосомных генов. 2. При скрещивании гетерозигот поколения Г, между собой (интеркросс) выщепляются разные генотипы: половина из них снова оказываются гетерозиготами, а гомозиготные потомки каждого из двух родительских типов составляют по одной четверти. И в следующих поколениях при скрещивании гетерозигот повторяется такое же расщепление 1: 2: 1, тогда как в скрещиваниях одинаковых гомозигот, как отмечалось выше (разд. 1.4), расщепления нет.
Мендель правильно объяснил этот результат, предположив, что у гетерозигот образуются зародышевые клетки двух типов в отношении 1: 1-закон расщепления и закон чистоты гамет. 3. При скрещивании особей, различающихся по двум и более парам генов, каждая пара расщепляется независимо.
Наблюдаемые сегрегационные отношения определяются статистическим законом независимого комбинирования. Этот закон справедлив только при отсутствии сцепления (разд. 3.4), Диплоидные клетки человека содержат 46 хромосом: две половые хромосомы и 44 аутосомы, образующие 22 пары гомологов. Во время мейоза при формировании гап- лоидных зародышевых клеток (гамет) гомологичные хромосомы каждой пары расходятся в разные гаметы. После оплодотворения отцовская и материнская гаметы объединяются, образуя диплоидную зиготу. Пол зиготы определяется половыми хромосомами: в норме женщина имеет две Х-хромосомы, мужчина-одну Х- и одну У- хромосому (разд. 2.1.2). Для понимания статистического характера сегрегационных отношений у человека важно учитывать, что у мужчин число образующихся гамет огромно (разд. 5.1.3), но в оплодотворении участвует лишь малая их часп.
В случае одного локуса этот процесс в большинстве случаев может считаться случайным (явные исключения обсуждаются в разд. 3.1.5). Обозначим два аллеля, А и А'. Их возможные комбинации в зиготе представлены на рис. 3.1. Как отмечалось выше, теоретически ожидаемые сегрегационные отношения (указанные на рисунке) являются вероятностями, и поэтому наблюдаемые фактически численности зигот каждого типа необходимо с помощью статистических методов проверить на нх соответствие частотам, ожидаемым на основе конкретной генетической гипотезы.
С точки зрения медицинской генетики скрешивание одинаковых гомозигот (АА х х АА или А'А' х А'А') не представляет интереса, Скрещивание разных гомозигот (АА х А'А') происходит крайне редко и поэтому не имеет практического значения. Наиболее важными, как будет объяснено ниже, являются скрещивания между гомозиготами и гетерозиготами (АА' х АЛ) и между двумя гетерозиготами (А'А х А'Л). На основании своих опытов Мендель пришел к выводу, что далеко не каждому генотипу соответствует четко отличающий- 1 Генотипы родителей: 2 Генотипы родителей ' Генотипы детей ' Генотипы детей ' 1 да: мм 1 Генотипы родителей: 3. Генотипы родителей ' Генотипы детей ' Генотипы детей ма тяп 1 як ак 162 3. Формальнал генетика человека ся фенотип: часто гетерозиготы в той или иной степени сходны с одной из гомозигот.
Аллель, который определяет фенотип гетерозиготы, Мендель назвал доминантным, а другой, не проявляющийся в гетерозиготном состоянии,— рецессивным. По мнению некоторых специалистов, в настоящее время эти термины стали бесполезными и, поскольку они могут вводить в заблуждение, особенно в генетике человека, от них стоит отказаться. Действительно, на уровне своих первичных эффектов гены не являются нн доминантными, ни рецессивными. Однако на фенотнпическом уровне дифференцировать их по этому принципу важно, поскольку биохимические механизмы доминантных (разд. 4.6) и рецессивных гразд. 4.2) наследственных заболеваний обычно различаются.
Иначе говоря, тип наследования может указывать на вероятный биохимический механизм заболевания. В последние годы в связи с разработкой Рве. 3.1. Типы браков в случае одного покуса с двумя адле- дямн. методов, позволяющих проводить анализ на уровне, более близком к первичному эффекту генов, обнаруживается все больше примеров, когда каждому генотипу соответствует свой фенотип, отличный от остальных. Этот тип наследования иногда называют кодоминантным.
В тех случаях, когда фенотип гетерозиготы является промежуточным между фенотипами гомозигот, используется отчасти устаревший термин кпромежуточное наследование». 3.1.1. Кодомниантный тии наследования Первые случаи кодоминирования у человека были обнаружены при изучении наследования групп крови, например, системы МХ (табл.
3.1). С развитием методов генетического анализа на уровне белков было открыто множество подобных примеров 1разд. 6.1.2). Данные табл. 3.1 четко 3. Формальная генетика человека 163 Таблица 3.1. Семейные исследования по генетике групп крови МХ. (По Испек ег а!., 1953 [952].) Тип брака Число Тип потомков Общее семей числа М Х МХ детей (1) 327 376 377 0 106 473 973 411 796 405 800 326 0 (1)" О 0 106 499 (Ц (3) 382 199 196 мхм МхХ ХХХ МХхМ МХ х Х МХхмХ 153 179 57 463 35! 377 !580 1028 685 !666 3379 и Скобки указывают нв внебрачное праискоидение.
указывают на модель одного гена с двумя аллелямн М и Х, причем гомознготы имеют фенотнпы М н Х, а гетерознгота — МХ. Этот пример позже будет использован для статистического сравнения ожидаемых н наблюдаемых сегрегационных отношений. Указанные в скобках «аберрантные» случаи, которые на первый взгляд противоречат обсуждаемой генетической гипотезе, были следствием внебрачного рождения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
