Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 45
Текст из файла (страница 45)
3.1.2. Аугосоыно-доминянтньэй тнн нясяедованнн Первое описание родословной с аутосомно-доминантным наследованием аномалии у человека дано в 1905 г. Фараби [656]. В учебниках это заболевание обычно называют брахндактилией (короткопалость), но нз оригинальной статьи видно, что у больных не только укорочены фаланги пальцев рук и ног, но и редуцировано число самих фаланг (рис. 3.2). Такие люди характеризуются, кроме того, низким ростом (в среднем 159 см у трех мужчин), по-вндимому, вследствие укорочения ног, а также короткими руками. Во всем остальном, по мнению Фараби, «они совершенно нормальны и, по-видимому, почти не испытывают неудобсзв от своега порока.
На свой единсгвенный недостаток — короткие пальцы — жаловались лишь женщины-пианистки: онн были не в состоянии охнатнгь полную октаву и поэтому не могли хорошо игратьв. На рис. 3.3 показана родословная с 36 пораженными (в поколениях П - У), среди которых 13 мужчин и 23 женщины. Среди непораженных- 18 мужчин и !5 женщин.
Признак передастся от одного иэ родителей примерно половине детей, причем передача признака не зависит от пода. К сожалению, Фараби не вкдючил в родословную детей непораженных родственников. Анализ других родословных свидетельствует об отсутствии брахипактилии среди потомства родителей, которые не являются носителями домияантного гена. Впоследствии семья, о которой сообщал Фараби, была обследована вновь [708]. Добавились дети непораженных членов семьи и некоторых пораженных. Рснтгенологическое обследование подтвердило, что укорочены не только кисти и стоны, но также и кости дистальных отделов верхних и нижних конечностей.
Основной дефект затрагивает предположительно эпифизарные эоны роста. В насзояшее время такая аномалия называется брахилактилией типа А! (! !250). (Число в скобках указывает порядковый номер заболевания по каталогу Мак-Кьюсика [133].! Пораженные являются гетерознготами по аутосомному гену, который имеет четкое н регулярное фенотипическое выражение. Следовательно, брахидактилня — признак домннантный. У данной семьи выявлены две особенности, которые позже оказались широко распространенными. 1.
Описанные аномалии были почти идентичными у всех членов семьи, н у каждого пораженного они обнаруживались на всех четырех конечностях. Это обычное свойство пороков с регулярным типом наследования. Причина симметрии очевидна, если предположить, что одни н те же гены действуют на все четыре конечности. 2. Аномалия почти не сказывалась на здоровье пораженных.
Отсутствие существенного ухудшения здоровья типично для случаев с обширными родословными. Репродуктивная функция у пораженных брахидактилней не нарушается, иначе признак не наследовался бы и вскоре после появления первичной мутации исчез. Это и есть ответ на вопрос, почему, особенно в случае более серьезных доминантных поражений, обширные родословные — скорее исключение, чем правило. Большинство заболеваний, вызываемых генными мутациями и наблюдаемых в нынешних поколениях, имею~ егстве ятно етстве ф ч11~~13 ~ -гб Ч!1!Ц0 гчг 154 3. Формальная генетика человека Рис. 3.2. БРахидактилиЯ У одной из пРедстави- гедьииц младшего поколения родословной Фара- би.
[708). р З.З р с брахидвктидией [65б). Обозначения: черные фигуры пораженные женшины ( ° ) и мужчины ( ° ); римские цифры — номера поколений; арабские цифры: под фигурами последовательные номера в родословной, внутри фигур †количест детей. сравнительно недавнее происхождение; час- то они являются результатом вновь воз- никших мутаций в гаметах одного из ро- дителей (равд. 5.1,3). Позднее ггроявление (манигрестаиия), неполная ленетрантность и варьирующая зксирессивность.
Иногда тяжелое доминантное заболевание проявляется только во время или после репродуктивного периода. В атом случае, несмотря на тяжесть заболевания, обычно можно составить обширные родословные. Классический пример — это хорея Гентннгтона (14310) — дегенеративное заболевание нервных клеток в базальных танглиях, приводящее к непроизвольным движениям экстрапирамндного характера, изменениям личности и постепенно нарастающему слабоумию. Вендт и Дром [9411 провели всестороннее исследование всех случаев хореи Ген- Л тельные [ )( ) сведения к родословной 3. Формальная генетика человека 155 % 20 15 1О 0 0-5 11 — 15 21 — 25 31-35 41-45 51-55 61-65 71-75 б -1О 16 — 20 26-30 36-40 46-50 56-60 66 — 70 75— Возраст нзнзпз бопезни Рис. 3.4.
Распределение 802 случаев хореи Гептипгтона пе возрасту начала заболевания [94Ц. тингтона в Западной Германии. Распределение этих случаев по возрасту начала заболевания показано на рис. 3.4. Подавляющая часть пораженных вступила в брак, когда у них уже проявились клинические симптомы. Даже среди нескольких тысяч пораженных авторы не смогли найти ни одного случая, который достоверно можно было бы отнести за счет новой мутации. Сходные результаты были получены в другом исследовании, проведенном в штате Мичиган (США) Г8503.
Другой характерный для доминантных признаков феномен-это неполная пенетрантность 19123. Пенетраитность †э статистическое понятие, которое определяется как доля индивидов с конкретным генотипом, у которых соответствуюшнй этому генотипу фенотнп проявляется.. В случае неполной пенетрантности прн передаче признака иногда одно поколение пропускается, причем признак не проявляется у того индивида, который, судя по родословной, должен быть гетерозитотным. При этом доля пораженных среди сибсов (после соответствующих поправок, разд. 3.3) оказывается меньше ожидаемой сегрегационной частоты. Примером заболевания с неполной пенетрантностью может служить ретинобластома (18020)-злокачественная опухоль глаз у детей.
Двусторонние случаи (и случаи по крайней мере с двумя первичными опухолями) всегда наследуются доминантно, между тем большинство односторонних единичных опухолей не имеет наследственной природы и, вероятно, вызывается соматической мутацией (равд. 5.1.6). Даже в тех родословных, которые демонстрируют регулярное доминантное наследование, нередко можно обнаружить пропуск поколения (рнс. 3.5). Так, при оценке сегрегационной частоты в одной большой выборке оказалось, что поражены около 45з4 сибсов вместо 50Уз, ожидаемых при регулярном доминантном наследовании. Следовательно, пенетрантность всех случаев (односторонних и двусторонних) составляет около 90'гм Пенетрантность в семьях с двусторонними случаями выше, чем с односторонними.
Следует, однако, учитывать, что оценка пенетрантности часто зависит от применяемых методов обследования. Для многих доминантных признаков характерна такая ситуация, что ген проявляется у всех гетерозигот, но в разной степени. Один из примеров — нейрофнброматоз (16220). У некоторых больных имеются от- 166 3, Формальная генетика человека 1— г— О ф~ Фд ° р ° Двусторонняя Рис. 3«й Родословная с ретаноблвстомой в случае неполной пепетрвптностп.
Непораженная женшина И. 4 должна быть тстерозиготой, поскольку се мать 1, 2 и дочь П1. 2 поражены. (Чсрточкв под фигурой означает, что больной обследоввн авторами.) четливо выраженные фиброматозные опухоли и «кофейные» пятна, а у других, даже в тех же семьях, можно обнаружить лишь пятна. Для описания этого явления используется термин «варьируюгцая экспрессивность» (Тимофеев-ресовский, 1931, (9123) или равнозначный ему — «степень выражения» (щап)(евщг(оп га!е). Однако следует помнить, что они не объясняют биологический механизм, а скорее служат указанием на то, чего мы не знаем, но что не следует игнорировать. В самом деле, на первый взгляд кажется неожиданным, что так много доминантных заболеваний обнаруживают значительную межиндивидуальную изменчивость и по возрасту начала, и по тяжести проявления.
Было бы понятно, если бы такие различия имели место только для разных семей. Молекулярно-биологические данные (равд. 5.1.4) говорят о том, что мутации, вызывающие эти заболевания, почти всегда отмечаются в разных семьях. Внутри семьи, как правило, наблюдается корреляция по возрасту начала и тяжести проявления заболевания. Например, для возраста начала хореи Гентингтона Вендт и Дром (941! получили коэффициент корреляции 0,57. Однако и внутри семей, в которых аномальные гены идентичны по происхождению, регистрируется заметная изменчивость.
Когда в этих случаях мы апеллируем к таким понятиям, как «генетический фон» (или действие всех других генов), это снова не более чем указание на наше незнание. Анализ, основанный на методах формальной генетики, внес очень скромный вклад в понимание этих феноменов (обсуждение аллельной модификации и ограниченных полом генов-модификаторов см. в равд. 3, 1.7). Влияние гамозигатности на вмраэкеяие аномальных доминантных генов, Аномальный гсц считается домицантным, если феиотип гетерознгот четко отличается от фенотипа здоровых гомозигот. В популяциях человека почти все носители доминантных заболеваний гетерозиготны по той или иной мутации. Иногда случается, чз.о два носителя одной и той же аномалии вступают в брак и имеют детей.
То~да четверть из них будут гомозиготами по мутантному аллелю. Такая ситуация вполне реальна, когда супруги - родственники. В кровнородственном браке между двумя носителями брахидактилии средней степени тяжести (11260) родился ребенок, у которого недоставало пальцев на руках и ногах и, кроме того, имелись множественные уродства скелета. Он умер в возрасте одного года. Однако у его сестры (как и у родителей) наблюдалась аномалия пальцев только средней степени тяжести (?923. Ептс одним примером может служить пельгеровсквя (Ре1йег-Нпсй аномалия пейтрофнлов (16940) (623!. Это безвредная аномалия полиморфпоядсрных грвпудопатов, прн которой вместо нормальной множественной сегментации ядер обпаружвввются только двв сегмента примерно равного размера.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
