Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 49
Текст из файла (страница 49)
Эйхвальд и др. (!955) [6431 описали детерминированный Х-хромосомой транс- плантационный антиген у мыши, который они назвали НХ. Авторы предположили, что он является одним из факторов половой дифференцировки, в частности, мужских гонад. В соответствии с гипотезой, высказанной Оно [12481, НХ-антиген экспрессируется во всех клетках мужского ор. ганизма, но только гонадные клетки имею~ НХ-репептор, связывающий этот антиген.
Связанная с рецептором молекула активирует развитие тестикулярной ткани. Для проверки этой важной для понимания механизмов детерминации пола гипотезы были предприняты обширные исследования [13421 (см. разд. 4.7.5). Анти-НХ-антисыворотка мыши вступа- ет в реакцию с клетками всех тестированных до сих пор млекопитающих, включая человека. Даже клетки птиц и амфибий дают перекрестную реакцию.
Следовательно, этот антиген в ходе эволюции остается почти неизменным. 3.1.5 Родословные, ве саответствутощие простым типам наследования Время от времени публикуются сообщения о родословных, которые трудно согласовать с каким-либо простым типом наследования. Нередко причины этого связаны с ошибками регистрации или документации.
Но если и исключить такие случаи, все же остается некоторое число «непонятных» родословных. Одна из ннх-зламеннтая родословная Кюнье с «цветовой слепотой» (рис. 3.19), описанная им еще в 1839 г. [8983. Признак наследовался от одной женщины с цветовой слепотой одиннадцатью потомками женского лола в четырех поколениях, Перепроверка исходных тщательно описанных офтальмологлческих данных показала, что такое раслрелеление пораженных ае согласуется ли с одлим лз типичных Х-сцеллеллых яли аутосомных типов ласлецовалля По-видимому, этот вариант цветовой слепоты являлся частью сялдрома, ссноваая особенность когорого состояла в легких проявлениях врожденной катаракты.
Среди других симптомов отмечены серо-коричневая радужная оболочка глаза и ослабление слособлостя различать красный и синай цвет. Объяснить эту родословную можно аа основе различных гипотез, например предположив возможность внеядерлого наследования цятоллаэматлчсского элемента с экспрессией только у женшин [898). Иногда публикуются сообщения о несоответствии наблюдаемых сегрегационных отношений ожидаемым из менделевских законов у экспериментальных животных: примером может служить локус Т у мыши [5681. У человека в качестве сходного примера уломлнается иногда синдром Аллорга (10420) [6733. Однако в последнем случае доказательства ле являются достаточно убедительными, поскольку ле исключала щцетяческая гетерогенность.
Необычное яаслелованлс характерло л для леберовской атрофии зрительного нерва (30890). 1и Н 188 3. формальная генетика человека Авторы всех сообщений согласны с тем, что зто заболевание чаще встречается у мужчин, чем > женщин [262]. Более того, передача от пораженного деда через непораженную мать пораженному сыну, по-видимому, очень редка: синдром почти всегда передается по женской линии. С другой стороны, среди дочерей гстерознготных женщин пораженные гетсрозиготы, по-видимому, встречаются гораздо чаще здоровых.
В качестве причины заболевания одно время упоминали дефект митохондриального фермента тиосульфат-сульфотрансферазы [598]. В разд. 2.3.4 мы упоминали уже, что в настоящее время известна полная последовательность митохондриальной ДНК человека н в ней локализованы многие митохондриальные гены, например, почти всех транспортных РНК и ряда ферментов.
Упоминавшийся выше фермент не входит в эту группу, но поскольку это митохондриальный фермент, то вероятно, что какая-то его субьединица кодируется геномом митохондрии, как это установлено для других митохондриальных ферментов. Тип наследования хорошо согласуется с известным фактом материнского наследования митохондрий, особенно если дополнительно предположить неполную пенетрантносггч например, за счет фактора случайности в распределении митохонлрий по дочерним клеткам. Дру~ им, еще более убедительным, примером митохондриального наследования служит митохондриальная питопатня [639].
При этом синдроме структурные аномалии митохондрий сочетаются с недостаточностью многих митохондриальных ферментов, что, по-аидимому, является следствием структурного дефекта. Клинические симптомы варьирую г и могут включа гь прогрессирующую мышечную слабость, птоз, офтальмоплегию, аномалии центральной н перифери- Рис. ЗЛ9. Ролословная Кюнье. Все жен- шины (и золько женщины) страдают необычной аномалией цветового зре- ния [898]. ческой нервной системы, клубочковую дисфункцию почек.
В цитированном выше исследовании наблюдалась, как правило, материнская передача большинству детей. Однако экспрессивность была крайяе вариабильной. Как и при болезни Лебера, имела место неполная пенетрантность. Случайная передача по отцовской линии могла быть следствием хромосомной локализации гена одной из субьединиц фермента. Другие случаи, в которых предполагается аномальная сегрегация, не столь хорошо докумеитнроианы.
Поскольку а большинстве индустриальных стран семьи с большим количеством детей встречаются все реже, становится все труднее констатировать аномальную сегрегацию мутантных генов. З.г.б. «Летальвые факторы» гбрб) Модели на живоптых. Мутации с простым типом наследования часто приводят к более нлн менее тяжелой патологии у носителей этой мутации. Имеются даже факты [равд. 3.1.4), свидетельствующие о том, что некоторые Х-сцепленные дефекты обусловливают элимннацию мужских гемизнгот до рождения.
Можно предположить, что существуют мутации, препятствующие развитию зигот в такой степени, что нх выживание становится невозможным. Впервые летальная мутация у млекопитающих была описана в 1905 г. [615]. Речь шла об очевидном нарушении правил менделевского расщеплении ври наследовании желтой окраски у мышей. Когда мутантных желтых мышей скрещивали друг с другом. потомство состояло толь. 3. Формальная генетика человека 160 ко нз нормальных серых мышей. Все желтые мыши были гетерознготами н имели одинаковый генотип Ат/А', где А" домянанзный аллель «агутн», дикий аллель которого обозначен А Когда гетерознгот Ат!А скрещивали с гомозиготами А "/А', в потомстве наблюдали ожидаемое соотношение 1:! желтых н серых мышей.
В 1910 г. бььзо показано, что гомозиготные эмбрионы А "(Ат начинали формироваться, но затем погибали. Впоследствии удалось установить, что частота аномальных эмбрионов соответствовала ожидаемой 25«Д. В описанном случае аллель, летальный в гомозиготном состоянии, можно распознать в гетерозиготе по желтой окраске шерсти. Сходным примером является пельгеровская аномалия лейкоцитов [разд. 3.1.2), правда, в этом случае некоторые гомозиготные кролики выживают. Случаи такого типа исключительные.
Как правило, гетерозиготность по летальному аллелю выявить невозможно. В связи с этим спонтанные летали сложно идентифицировать даже у экспериментальных животных, а тем более у человека. Однако в экспериментах с животными, подвергавшимися мутагенному воздействию, по увеличению числа леталей в потомстве судят о силе использованного мутагена. Обычно летальная мутация приводит к гибели эмбриона на определенной стадии развития [«эффективная летадьная фаза», Хадорн [6963). Это легко объяснить, предположив, что именно на этой стадии экспрессия мутантного гена необходима для дальнейшего развития.
Летали у человека. Поскольку многие метаболические пути и их ферменты жизненно важны для человека, у нас должно существовать и много различных леталей. Весьма вероятно, что некоторые еще не выявленные ферментные дефекты не совместимы с жизнью зиготы. Кроме того, многие дефекты эмбриональных индукторов [веществ, которые необходимы для нормального эмбрионального развития) и ферментов, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот и белков, могут вносить свой вклад в высокую частоту гибели зигот, все еще полностью не объясненную с генетической точки зрения.
Разные аспекты этой проблемы обсуждаются с позиций популяционной генетики [равд. 6.3.2). Согласно сегодняшним оценкам, около 15 — 20',4 всех распознаваемых беременностей у человека заканчиваются спонтанными абортами. Эксперименты с другими млекопитающими показывают, что большое число дополнительных зиготических потерь остается незамеченным, поскольку их гибель наступает еще в период миграции в фаллопиевых трубах. Неизвестно, насколько велика потеря зигот вследствие генетических факторов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
