Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 50
Текст из файла (страница 50)
Высокая доля потерь обусловлена численными и структурными хромосомными аберрациями [равд. 2.2.4). Однако определенно существуют и другие, чисто материнские причины абортов. Почти безнадежно пытаться оценить долю антенатальных [или даже постиатальных) зиготических потерь за счет аутосомно-доминантных или аутосомно-рецессивиых леталей. Представляется более разумным оценивать вклад Х-сцепленных леталей, поскольку они влияют на соотношение полов.
В 1923 г. Ленд [757) выдвинул гипотезу о том, что достоверно более высокий уровень смертности мальчиков в возрасте до одного года может быть следствием Х-сцепленных леталей. Впоследствии было показано, что в период с 190! ло 1935 г. относительное превышение мужской смертности над женской увеличивалось с уменьшением общей смертности, указывая на «стабильную» (и, возможно, генетическую) компоненту мужской смертности [695). Более того, в те годы. когда общая смертность возрастала, удалось зафиксировать уменьшение превышения мужской смертности над женской.
Среди мертворожденных также обнаружено больше мальчиков. Однако в период с 1936 по 1964 г. уровень мертворождений снюился в Англии и Уэлсе более чем на половину. В это же время превышение мужской смертности над женской, которое было ощутимо вначале, постепенно снижалось н в конце концов сошло на нет. Отсюда следует, что число Х-сцеплснных леталей было довольно низким и что зти мутации бьши летальными только в неблагоприятных условиях среды [1650). Ситуацию с гибелью эмбрионов следует признать еще менее ясной, чем для мертво- рождений. Важным показателем всегда служит соотношение полов; либо при оплодо- 170 3. Формальная генетика человека творении (первичное), либо при рождении (вторичное), а иногда в интервале между ними.
Нужно помнитьь что на соотношение полов у человека влияют очень многие факторы, Критический обзор на эту тему опубликован в 1967 г. (16505. Авторы полагают (и мы согласны с ними), что любые выводы относительно частоты летальных мутаций у человека, особенно Х-сцепленных, следует делать очень осторожно. Эта рекомендация создает большие трудности, поскольку большинство работ по спонтанному и индуцированному мутагенезу у дрозофилы и мыши основано на оценке именно летальных мутаций, Возможно, что некоторые случаи, о которых сообщается в литературе, можно объяснить действием летальных генов. Например, описано редкое заболевание, связанное с недоразвитием мозолистого тела в сочетании с эпилептическими припадками, спазмами сгибателей и аномалиями сосудистой и сетчатой оболочек глаза (30405).
Оно наблюдалось у 19 новорожденных девочек. Экзогенные причины не выявлены, Очень может быть, что речь идет об Х-сцепленной мутации, которая вызывает гибель мужских гемизигот еше до рождения (1215. З.Б 7. Гены-модичаикягоры До сих пор мы рассматривали только моногенно контролируемые признаки. Однако на фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены, Эксперименты на животных, особенно на млекопитающих, показывают важность генетического фона. Один из способов преодолеть аналитические трудности, связанные с наличием такой изменчивости, состоит в использовании инбредных линий. Генетический фон †доволь расплывчатое понятие, но в ряде случаев можно показать, что на пенетрантность или экспрессивность определенного гена оказывает влияние другой ген.
Когда подразумевается влияние на экспрессивность, то соответствующий ген называют «геном-модификатором». Когда проявление гена подавляется полностью (т.е. он фенотипически не проявляется), используют термин «эпистаз» (или «гипостаз» в отношении подав- ленного гена). У экспериментальных животных известны случаи, когда взаимодействие двух мутаций по разным локусам приводит к совершенно новому фенотипу. Классическим примером служит взаимодействие генов, определяющих «розовидную» и «гороховидную» формы гребня у кур. В результате такого взаимодействия гомозиготы по обеим мутациям имеют гребни «ореховидной» формы.
Насколько нам известно, подобная ситуация у человека не описана, хотя сведения о генах-модификаторах и эпистатических генах публиковались. Гены-модификатора) в системе групп крови АБО. Наиболее детально изучено влияние генов-модификаторов в системе групп крови АВО. Наличие АВН-антигенов в слюне (или других секретах) зависит от секреторного гена 5е. Рецессивные гомозиготы зе/ве не являются секреторами, гетерозиготы 5е,)ве и гомознготы 5в75е — секреторы.
Следовательно, ве — рецессивный ген-супрессор. Другие редкие супрессорные гены и вовсе подавляют экспрессию АВН-антигенов на поверхности эритроцитов. Бхеяде и др. (1952) [576) обнаружили февотап, который она назвали «ВоюЪау» (Бомбей). В этом случае эритроциты ае агглютянаруются нн одной яз антисывороток анти-А, аатн-В или анти-Н, хотя сыворотка содержит все три агглютиаияа.
Позже была описана другая семья, ь Й О ф Ь,(2..Ф.О Ьяа.Ь )Ь«ЬЬ))авьЬ) )иа Ь»ваеьь) Ь«а Ь ) Ьиа-) ааа- а«а заа 1П ''() о~ 7 в« . ь-) М)а- Ь.) Рес. 2«20. Бомбейский тно аптагеаа В, экспрессия которого подавлена рецьссаьаым геном Х (В)сабе и др„)952 (57б)). Обратите внимание, что мать (П.б) с группой крови 0 имеет ребенка А,В. 3. Формальная генетика человека 171 П 6 Ье/еае оде/с О еее/Сде еде/еОЕ еае/ЬОЕ еее/еде Соевее Сое/Сае Сое/Сее Рве. 3.21. Модификация гомологичным аляелем в системе Кп. ° - Р-положительная кровь с нормальной реакцией; Ф вЂ” слабая реакция !Р"-вариант), О- Р-отрицательная кровь. Гаплотип Сде снижает экспрессию фактора Р, в результате этого формируется фенотип Р".
[605"!. у мужчин, чем у женщин. В некоторых семьях оно может передаваться через здоровых женщин, но не через здоровых мужчин. Результаты стаэнстического анализа обширных семейных данных, собранных Стоксом и Баррингтоном (1925) [90!), позволяют предположить по крайней мере в части семей независимую сегрегацию фактора, оцределяюшего неполную пенетрантность основного гена только у женщнн,-ген-модификатор, ограниченный полом. Гене/-модификаторы, ограниченные поло,н.
Для других, более сложных фенозипов эффекты генов-модификаторов можно выявить статистическими методами. Холдейн (1941) [697) пытался идентифицировап такие гены при хорее Гентннггона, используя семейные данные [565а). Харрис (! 948) [702а) исследовал ту же проблему прн диафизарной аплазии !13370)-заболевании, которое проявляется множественными хрящевыми экзостозами вблизи эпифизарного хряща.
Тип наследовании ломинантный, однако заболевание встречается примерно в два раза чаще козорой носители этого необычного фенотнпа имели нормальные АВО-аллелн, но их проявление подавлялось. В дальнейшем было показано, что экспрессия антигона А также может быть подавлена, а имеющиеся семейные данные свидезельстауюг об аутосомно-рецесснвном типе наследования.
В родословной, представленной на рис. 3.20, родители пробанда являются двоюродными сибсами. Описанный локус не сцеплен с АВО. Пара генов обозначается Н. б, гомозигота с фенотипом Бомбей — б//!. В зависимости от того, какой аллель подавлен. фенотип обозначают О„А„ О„А, или О„В.
Бомбейский фенотип имеет частоту примерно ! на 13000 среди индусов, говорящих на языке махарази н живуьчих в окрестностях Бомбея. Он распространен также в изолязе на острове Реюньон [6791. По-видимому, признак детерминирован нарушением фермента, молифнцирующего общий предшественник в антиген Н, который в свою очередь является предшественником антигонов А и В [93; 116; 931). Предполагается также надичис еще одной пары аллелей Уу, редкие гомозиготные комбинации которой частично подавляют экспрессию антигена А. Данные о семьях с таким фенотнпом опубликованы. Модификация другим аллелем/ ан/ниципация [опережение).
Фенотппнческое выражение гена может быть модифицировано не только генами других покусов, но и нормальным аллелем. Такой пример дает генетика резус-фактора (разд. 3.5.4). Некоторые образцы крови при тестировании с сывороткой анти-КЬР не дают ни строго положительной, ни строго отрицательной реакции, точнее, дают слабо положительную реакцию. Их называют Р". В большинстве случаев этот эффект обусловлен специфическим аллелем, но имеются исключения. В нескольких семьях реакция Р" наблюдалась только у тех членов семьи, в генотипе которых гомологичный аллель был представлен гаплотипом Сг)е [рнс. 3,2!).
С помощью дополнительного статистического анализа была показана аллельцая модификация при доминантно наследующейся миотонической дистрофии (16090). При этом медленно прогрессирующем заболевании миотония сочетается с относительно мягкой мышечной дистрофией и катарактой. Это заболевание обнаруживает необычную степень варьирования возраста начала.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
