Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 54
Текст из файла (страница 54)
3.5, представленной в несколько упрошенном виде, некоторые приведенные Псевдохолинзстераза (днбукаин-устойчивый вариант), кисгозный фиброз, недостаточность а,-антитринсина Адреногенитальный синдром (кянгон Цюриха) Фенидкетонурия (Швейцария, США) Адьбинизм, адреногенитальный синдром (с нарушением водно-соленого обмена) Цистинурия Муконолисахаридоз, тин 1 Афибрнногенемия 180 3. Формальная генетика человека частоты варьируют от популяции к популяпии (разд. б.1.3).
Однако эти данные показывают, насколько часто встречаются гетерозиготы, особенно для редких заболеваний. Это важно для медико-генетического консультирования, а также для часто обсуждаемой проблемы — по какому числу летальных или вредных генов в среднем может быть ! стерози! отен человек (разд. б.3.2). Методы вычисления генных частот описаны в приложении -1. 3.3 Статистические методы формальной генетики: анализ сегрегационных отношений З.З.!. Сегрегационные игнишеншг кяк вероятности В ходе мейоза при отсутствии каких-либо нарушений различные гаметы образуются в точно таких относительных пропорциях, какие ожидаются из законов Менделя.
Из диплондного гетерозиготного сперматоцита с аллелями А и а образуются гаплоидные сперматозоиды; два с аллелем А и два с аллелямн а. Если бы все сперматозоиды данного мужчины участвовали в оплодотворении и если бы нн одна из знгот не погибла до рождения, то сегрегационное отношение среди его потомства было бы в точности 1: 1.
Существуют организмы, например дрожжи нли плесень Хеигозроги сги.ии, у которых можно проводить анализ непосредственно гаплоидных клеток. В развитии такого организма есть стадия, на которой нсе четыре гаплоидных продукта мейоза располагаются в регулярной последовательности. Каждый из них можно изолировать, вырастить и проанализировать отдельно от ост.альных (тетрадный анализ). Наблюдаемые сегрегационные отношения в этом случае точно соответствуют ожидаемым. Возможность осуществлять тетрадный анализ и относительная простота манипулирования сделали дрожжи важным объектом исследований по биохимичеСкой генетике. У высших растений и животных, включая человека, только ничтожная выборка всех гамет участвуе~ в оплодотворении.
У женщин образуется около 6,8 10' оогоний, количество сперматогониальных стволовых клеток у мужчин оценивается примерно в 1,2. 10э (разд. 5.1.3.3). Действительное количество сперматозоидов кратно этому числу. Следовательно, конкретная гамета имеет очень малую вероятность участия в оплодотворении. Кроме того, в отношении пары генов А и а процесс выбора обычно случаен (кроме очевидных исключений, описанных в разд. 3.1.5).
Это означает, что распределения генотипов среди участвующих в оплодотворении гамет подчиняются законам теории вероятностей, н эмпирически найденные сегрегационные отношения могут отклоняться от ожидаемых. Современный человек даже при решении своих житейских проблем размышляет в той или иной степени в статистических терминах. Эти упражнения помогают в понимании простейших приложений теории вероятности.
Например, каждый легко поймет, что приводимые ниже «разумные» рассуждения ошибочны. Одна женщина всегда хотела, чтобы у нее было четверо детей. Однако после рождения третьего ребенка она решила болыпе детей не иметь. Па вопрос матери о том, почему она переменила свои планы, дочь ответила: кмис хотелось бы иметь четвертого ребенка, но в шзете написано, что каждый четвертый ребенок на Земле — китаец, а желтого ребенка я иметь не хочу». В другом примере ошибка не так очевидна. Здоровые родители, двое детей которых страдали альбинизмом, обрагилнсь к врачу, чтобы узнать вероятность того, что нх третий ребенок тоже окажется альбиносом.
Врач знает, что альбиннзм — это аутосомно-рсцсссивное заболевание, при ко юром ожидаемое ссгрегационнос отношение здоровых н больных среди детей гезерознготных роднзелей равно 3: !. Он знает также, что сибства, в которых все дети поражены, крайне редки. Поэтому он говорит ролитслям: «Поскольку двое ваших детей альбиносы, вероятность того, что третий ребенок также будет поражен, очень мала. Следующий ребенок должен быть здоровым». Однако на самом деле риск остается равным !/4, как и для первых детей.
Изложение теории вероятностей н основ математической статистики не является за- 3. Формальная генетика человека 181 дачей учебника по генетике человека. Мы считаем, что читатель знаком с некоторыми основными понятиями теории вероятностей, что ему известны наиболее важные типы распределений (биномнальное, нормальное и пуассоновское) и стандартные статистические методы. Ниже мы рассмотрим некоторые приложения этих подходов к генетике человека. Если все-таки ваших знаний по статистике не достаточно для того, чтобы использовать этот раздел осознанно, а не как «поваренную книгу», советуем вам предварительно ознакомиться с первыми главами книз и Феллера «Введение в теорию вероятностей и ее приложения» 1659). 3.3.2. Простые верояпюсгвые проблемы в генетике человеко Независим«<в <обытия и прогноз при медико-генетическом консультировании.
Врач, давший ошибочный прогноз супружеской паре с двумя детьми-альбиносами, не принял в расчет, что зачатия каждого из трех детей — это независимые друг от друга события и что каждый ребенок имеет вероятность '/ оказаться пораженным безотносительно к генотипам других детей. Однако, чтобы узнать вероятность собзятия, что три ребенка одновременно будут поражены, вероятности для каждого ребенка нужно перемножить.
Он был прав, когда говорил, что при рецессивном заболевании вероятность иметь трех больных детей мала. Действительно, она составляет ('/ )' = Однако в консультируемой семье уже было двое таких детей, и вероятность этого события ('/ )' = '/он Теперь нужно лишь добавить еше одно независимое событие с вероятностью /4, чтобы получить семью с тремя пораженными детьми, которая будет иметь вероятность '/,в.'/в = Интуитивно очевидно также, что никакая знгота не может влиять на выборку гамет своих родителей много лет спустя.
Случай не имеет памяти! Все возможные комбинации пораженных и непораженных детей в трехдетных семьях можно перечислить следующим образом (А — пораженный, У вЂ” непоражен- ный); СУК АБК УАУ, ААУ, У1ГА, АГА, УАА, ААА. При рецессивном наследовании событие У имеет вероятность '/м Поэтому первая из восьми комбинаций (1/1<'</) имеет вероятность ('/,)' = "/,„. Это означает, что из всех гетерозиготных супружеских пар, имеющих трех детей, ~~/«4 (или чуть меньше 50'Ъ) будут иметь только злоровых детей. С другой стороны, все трое детей булут пораженными в ('/в)' = '/вв таких семей.
Остаются промежуточные группы. Трех- детные семьи с одним пораженным и двумя здоровыми детьми, очевидно, имеют вероятность 1/4 3/4. 3/4 = 9/64 каждая. Однако, если нас не интересует порядок рождения здоровых и больных детей, то семьи <з'<7А, <7А</ и АГУ для нас неразличимы, что дает суммарно 3.9/64 = 27/64. Группа семей с двумя пораженными и одним здоровым ребенком рассматривается аналогично, и ее вероятность составляет 3 1/4 1/4 3/4 = 9/64. Для проверки давайте посмотрим, дадут ли все эти вероятности в сумме 1: 27+27+9+1 =!. 64 Это частный случай биномиального распределения. Для менлелевских сегрегационных отношений важно указать два следствия: одно теоретическое, а другое сугубо практическое. Во-первых, отсюда вытекает, что среди всех семей, для которых ожидается конкретное сегрегационное отношение, определенная часть (27 из 64 в трехдетных семьях при рецессивном наследовании) не попадает в поле нашего зрения, поскольку им выпал счастливый случай не иметь пораженных гомозигот, Следовательно, сегрегационное отношение среди остальных семей систематически искажено.
Для исправления этого «искажения (смещения) вследствие регистрации» разработаны специальные методы (раза. 3.3.3). Второе, чисто практическое, следствие связано с ограничением рождаемости в таких семьях (в них не больше двух или трех детей): родители, будучи гетерозиготными 182 3. Формальная генетика человека по рецессивному мутантному гену, не хотят иметь более одного пораженного ребенка. А поскольку вероятность для пораженного ребенка оказаться в другой ветви такой семьи очень низка (учитывая, что уровень кровного родства в современном обществе также снижается), то почти все пораженные дети будут единственными, т, е, среди многих здоровых членов семьи, как правило, лишь один пораженный. В результате установить рецессивный характер наследования окажется достаточно трудно.
Тем не менее для каждого следуюгдего ребенка риск снова составит 1,~4. Неспециалист может не знать, что данный признак наследуется, Следовательно, этим семьям должна быть предоставлена активная помощь медико- генетической консультации. Дифференциации типов наследования. В разд. 3.1.! была приведена родословная с Х-сцепленным доминантным признаком— устойчивым к витамину 13 рахитом с гипофосфатемией (рис. 3.17). Какова вероятность такой родословной, если на самом деле ген расположен в какой-либо аутосоме? Информативны только дети пораженных отцов, по~ому что среди детей пораженных матерей следует ожидать сегрегационное отношение 1: 1 независимо от пола. Семь пораженных отцов имеют 11 дочерей, и все онн больны.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
