Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 55
Текст из файла (страница 55)
Вероятность такого события при аутосомном наследовании была бы ('/ )' '. Те же отцы имеют 10 здоровых сыновей, что дает вероятность ('~з)'о. Следовательно, совместная вероятность 11 пораженных дочерей и 10 здоровых сыновей равна (1/ )21 1 2 097 152 Эта вероятность настолько мала, что альтернативная гипотеза об аутосомно-доминантном типе наследования убедительно отклоняется.
Единственная приемлемая альтернатива-это Х-сцепленный домннантный тип. Эта гипотеза независимо подтверждается тем фактом (разд. 3.1.4), что в среднем мужчины болеют тяжелее, чем женщины. Для редкого кожного заболевания (диссипирующая кератома Брауера) ситуация вьп.ладит иначе. Предположим, что наследование этого признака связано с т'-хромосомой. В самом деле, все девять сыновей пораженных отцов в опубликованной родословной больны, тогда как пять дочерей в обоих поколениях здоровы.
Это дает 384 Следовательно, вероятность этой родословной при аутосомно-доминантном типе наследования довольно низка. Однако имеется важное отличие от примера с устойчивым к витамину Р рахитом, для которого родословные с аутосомно-доминантным типом наследования не описаны, а все наблюдения подтверждают локализацию гена в Х-хромосоме. С другой стороны, описано несколько семей с диссипнрующей кератомой Брауера, в которых наблюдается четко выраженное аутосомно-доминантное наследование. Следовательно, можно предположить, что указанная выше родословная была выбрана из неизвестного массива наблюдений только благодаря привлекшей авторов особенности передачи признака.
Приведенные нами расчеты вводят в заблуждение, потому что выборка (родословная) оказалась смещенной. По-видимому, все же этот признак аутосомно-доминантный. Другим, более очевидным примером ошибки в определении выборочного пространства служит мать, которая не хотела иметь желтого ребенка. З.З.З. Тестирование сегрегационных отношений в отсутствие смешений, связанных с регистрацией: кодоминангное наследование За исключением предельных случаев, вычисление точных вероятностей семей илп групп семей определенного типа обычно не практикуе~ся. Следовазельпо, применяемые статпсгические методы либо основываются па параметрах пормапьпого распределения, которое служит хорошей аппроксимацией бппомпальпого распределения (параметрическпе критерии), либо апеллируют пепосрелствеппо к вероятностным рассуждениям (непараметрпчесхие критерии).
В генетическом анализе наиболее подходящим является критерий согласия хи-хвадрат. Он позво- 3. Формальная генетика человека 183 ляег нам сравнивать частоты наблюдений в двух (илн более) дискретных классах с их ожидае- мыми значениями. Наиболее употребительная формула имеет вид квадрат приведены в табл. 3.6. В таблице ин- теграла вероятностей хи-квадрата для четырех степеней свободы находим Р = 0,75. Это очень хорошее соответствие ожидаемым значениям.
(Š— О) х (Е-ожидаемое число, Π— наблюдаемое число). В родословной Фараби с доминантным наследованием (равд. 3.1.2) у пораженных родителей имеется 36 больных и 33 здоровых ребенка. При доминантном наследовании Е равно половине всех детей, т.е. 34,5: (36 — 34,5)' (ЗЗ вЂ” 34.5)' 21 = -1- = 0,13. 34,5 34,5 3.3.4. Тестирование сегреглинонных отношений: редкие нрнзнякн Таблица 3.6.
Сравнение ожидаемых и наблюдаемых частот для данных Винера по группам крови МХ (табл. 3.! [9523) х Тип брака Степени свободы (499 486)а (473 — 486)' ММ хМХ 0,6955 1 486 486 (196-200) 0,1475 2 200 (!99 200)а (405 — 400) МХ х МХ 200 (41! -396,5) (382- 396,5)' 1,0605 ! 396,5 МХх ХХ 396,5 Вероятность Р для такого же нли большего отклонения от ожидаемого значения можно взять из таблицы значений хи-квадрат с одной степенъю свободы. Число степеней свободы укаэываетх а скольких классах их частоты можно изменить, нс изменяя обпьего числа наблюдений. В нашем случае объем класса здоровых однозначно опрелеляется объемом класса больных. Следовательно, число степеней свободы равно 1. (Обычно число степеней свободы равно числу классов минус 1.) Второй пример мы приведем для кодоминантного типа наследования (равд.
3.1.2). В табл. 3.1 приведены семейные данные Винера лля групп крови МХ. Совместимы лн полученные сегрегационные отношения с генетической гипотезой? Для решения этой проблемы браки ММ х ММ, ММ х ХХ и ХХ х ХХ не информативны. Ожидаемые соотношения в браках ММ х МХ и ХХ х МХ равны 1:1, а в браке МХ х МХ-1:2:1, Расчеты по критерию хи- Доминирование. Положение становится гзьожнее, когда один аллель домннаьпный, а лругойрецессианый, как, например, для системы групп крови АВО. Здесь фенотип А предо~вален генопьпамн АА и АО.
Ожидаемые сегрегационные отношения среди детей таких родителей различны, Некоторых из гетерозиготных родителей АО можно распознать, например, в браках с партнером О, если дети имеют фенотип О. Другис случайно будут иметь детей только с фенотипом А. Чтобы правильно вычислить ожидаемые значения и сравнить их с наблюдаемыми, необходимы специальные статистические методы (см. приложение 2). Основные типы смещений. Если изучаемый признак редкий, то обычно семьи не регистрируют случайно, а начинают с «пробанда», т.е.
индивида с данным признаком. Это приводит к смещениям вследствие регистрации, которые необходимо поправлять. Смещения могут бььть разного рода в зависимости от способа регистрации материала. 1. Семейный нли усеченньгй отбор, В конкретной популяции в конкретный отрезок времени учитываются все индивиды, страдающие определенным заболеванием. 184 3. Формальная генетика человека Пораженные регистрируются независимо друг от друга, т.е, повторный случай в сибстве мало~о размера будет всегда обнаружен.Усеченная регистрация возможна, например, в том случае, когда признак обязательно приводит к медипинскому обследованию, и все врачи заносят каждый случай в определенный регистр, как при проведении эпидемиологического обследования. Такая полнота сбора материала обеспечивается группой ученых, занимаю- шихся конкретным заболеванием или группой заболеваний.
Здесь смещение вследствие регистрации обусловлено исключительно тем фактом, что регистрируются сибства, в которых уже имеется по крайней мере один пораженный. Однако, как было показано выше (разд. 3.3.3), в выборку не попадут те сибства, в которых случайно нет пораженнь|х. Их ожидаемое количество равно (3.2) (« †количест детей в сибстве, р †сегрегационное отношение, 9 = 1 — р, и, — число сибств размера «). Для рецессивных признаков р = 0,25, но, чем меньше средний размер сибства, тем сильнее отклонение в зарегистрированных семьях от отношения 3: 1.
2. Неполный множественный 1пробандовый) отбор и единичный отбор как предельный случай. В большинстве исследований регистрируется не все пораженные индивиды в популяции; часто исследование начинается с когорты призывников или больных какого-либо стационара. В этом случае необходимо рассмотреть дополнительные смещения: чем больше пораженнгях в сибстве, тем с большей вероятностью оно попадет в выборку. Это приводит к систематическому завышению доли пораженных, которые накладываются на завышение, обусловленное усеченным отбором.
Коллер (1940) !7443 привел простой пример, демонстрирующий природу такого завышения. Предположим, что пробанды регистрируются во время медицинской комиссии, которую проходит группа призывников одного года. Пусть в популяции имеется ряд семей с тремя детьми, один из которых призывного возраста и в которых хотя бы один ребенок поражен. Тогда будут зарегистрированы все семьи с тремя пораженными, две трети семей с двумя пораженными и одна треть семей с одним пораженным ребенком. Методы коррекции, которые будут описаны ниже, могут считаться надежными, только если вероятность регистрации последующих снбсов не зависит от регистрации первого. В приведенном выше примере медицинского освидетельствования призывников это может быть и так.
Однако,' как правило, работа начинается с обследования стационарных больных или какой- либо другой группы лиц, подвергаемых медицинскому контролю. В этом случае в соответствии с обшей практикой, если один заболевший ребенок уже прошел успешный курс лечения, то его сибс, заболевший позже, скорее попадет в ту же больницу. Однако возможна и противоположная тенденция. Беккер (1953) 1584), например, собрал все случаи Х-сцепленной рецессивной мышечной дистрофии Дюшенна в ограниченной области на юго-западе Германии.
У него были веские основания считать, что зарегистрированы все больные. Тем не менее пораженные братья, которые заболевали не первыми в своем сибстве, как правило, учитывались не в качестве пробандов (т,е. через больницу нли врача), а через первого пробанда в семье. В беседах с родителями Беккер нашел причину этой необычной ситуации.
Когда заболевае~ первый ребенок, родители обычно обращаются к врачу. Однако затем они убеждаются в том, что исследования и терапевтические процедуры не оказывают никакого влияния на развитие заболевания, и поэтому воздерживаются от направления второго заболевшего ребенка в больницу. 3.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
