Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 58
Текст из файла (страница 58)
Кальман не исследовал контрольную группу, поскольку ранее Панс (1935) собрал контрольный материал из той же самой популяции и определил популяционную частоту шизофрении: она составила 0,89;4. 190 3. Формальная генетика человека Таблица л'ч, Значения эмпирического риска для шизофрении. (По Кап палл, 1938 0731]д Риск для шизофрении Степень рогютва с пробандом Число индивидов сзаршс !5 лет Клинические полгрупиы Суммарно Частота шизоидиой психопатии С поправкой Ядерная яа возраст группа (с поправкой иа возраст) Краевая группа Первичные даиные 13,9 2,9 7,5 6,4 20,9 5,1 Дети Внуки Правнуки Сибсы Полусибсы Племянники и племянницы 1000 543 29 2581 101 16.4 4,3 1 1,5 7,6 10,4 2,9 32,6 22,8 3,4 !0,5 7,9 12,9 7,6 8,9 1654 1.9 3.9 3,4 6,2 Частота шизофрении в обшей лопуляпии составляет 0,95К Отметим, что эмпирический риск родственников сугдссгвспяо пе мсиается во многих исследованиях, провсдеииых с !938 г.
В меньшей степени это отиосигся к разбиению иа ядерную и краевую группы, и зиачизсльпыс разногласия имеются в отношении шизоидиой психопатии, которую трудно объективно диагиостировать. 4. Дети пробандов с пораженными сибсами имели примерно такой же риск, как и дети пробандов без пораженных сибсов. Эти данные указывают на то, что в материале нет примеси пенаследственных случаев. 5. Риск для детей, оба родителя которых страдали шизофренией, стать пораженными составлял 68зш 6. Кальман исследовал также, встречаются ли какие-либо другие признаки чаще у близких родственников больных пгизофренией. Он обнаружил, что чаше, чем в общей популяпии, встречается туберкулез, т,е.
подверженность туберкулезу как будто бы коррелирует с подверженностью шизофрении. 7. Репродуктивная способность родителей и их близких родственников была ниже, чем в популяции. Впоследствии были проведены другие исследования в разных популяциях, и в настоягцее время имеется значительное количество данных о величинах эмпирического риска при шизофрении. К этой теме мы снова вернемся в равд. 8.2.3.7. Величины теоретического риека, получаемые из оценок наеледуе.ности. Высказываются предположения 18033, что величины эмпирического риска следует заменить величинами теоретического риска.
Эти величины получают из оценок наследуемости в мультифакториальной модели (равд. 3.6,2) после установления соответствия имеющихся данных ожидаемым значениям на основе этой модели !как при простой диаллельной модели). Такие оценки наследуемости можно получить с помогцью сравнения частоты признака в популяции с частотами в определенных группах родственников, например среди сибсов или, с ограничениями (разд.
3.8.4), у близнецов. Величины теоретического риска были рассчитаны для пилоростеноза !"7521. Указанный метод допускает включение средовых (материнских) эффектов. Он может помочь в вычислении риска для тех категорий родственников, для которых нет достаточного количества данных, чтобы рассчитать эмпирический риск. Слабой стороной этого подхода является то, что он существенно зависит от предположения о достаточно хорошем соответствии генетической моде- 3. Формальная генетика человека 191 ли реальной ситуации. Выбранная генетическая модель может оказаться неприменимой к имеющейся совокупности данных, а усложненный статистический подход создаст иллюзию достоверности получаемых результатов. Полезно, хотя это и не всегда практически выполнимо, проводить эмпирическую проверку величин риска, предсказываемых с помощью таких методов.
3.4. Сцеплеппеглокнлизнции генов нн хромосомнх Гены расположены в хромосомах в линейном порядке. Отсюда следует, что, во-первых, гены, локализованные в одной хромосоме, передаются совместно, а во-вторых, сегрегация сцепленных генов не является независимой. С другой стороны, известно, что во время первого мейотического деления образуются хиазмы и гомологнчные хромосомы обмениваются между собой определенными сегментами (кроссинговер, см. разд, 2.1.2.4). Таким образом, гены, расположенные в одной хромосоме, не всегда передаются вместе. Вероятность совместной передачи двух сцепленных генов зависит от расстояния между ними и от того, насколько часто они разделяются кроссинговером.
Если гены расположены на достаточном расстоянии друг от друга в большой хромосоме и между ними происходят многочисленные перекресты, то они могут сегрегировать даже независимо. Такие гены называют синтеннымн, а не сцепленными. Великим достижением Моргана и его школы в первые два десятилетия нашего века бьщо использование сцепления для локализации генов, расположенных на олной хромосоме, и создание генных карт плодовой мушки ОгояорИа гле!аиояамег. Развитие исследований по сцеплению и картированию генов человека задержалось на несколько десятилетий.
В связи с тем что у человека прямые эксперименты по скрещиванию невозможны и приходится довольствоваться информацией о естественно формирующихся семьях, были разработаны сложные статистические методы, направленные на преодоление этих трудностей.
Однако применение таких методов редко вознаграждалось установлением сцепления [8551. Прорыв оказался возможен только благодаря разработке новых методов генетики соматических клеток, н особенно гибридизации клеток. Онн позволили соотносить гены с определенными хромосомами и даже с конкретными хромосом- ными сегментами. Дальнейшие успехи связаны с применением методов молекулярной биологии, особую роль в этом сыграло открытие полнморфизма по сайтам рестрикции. Очень важной оказалась н методика гибридизации 1п я1п с ДНК-зондами.
Сегодня генная карта человека сильно насыщена. Число локализованных генов быстро растет, а это несет новые знания об организации генетического материала. Чем больше генов нанесено на карту, тем выше вероятность локализовать маркер, который можно использовать в анализе. Сначала мы опишем классический подход к локализации генов, который использовали Морган и его последователи. Это дает благоприятную возможность для введения некоторых общих понятий. Затем расскажем о статистических методах, предназначенных для установления н измерения сцепления у человека. Примеры вычислений приведены в приложении 9.
Наконец, изложим приннипы гибридизации клеток и их применение к изучению сцепления, 3,4.4, Классические подходы в зксперимептнльной гепетнкег эксперименты по гкрешивннию и гнтннтские хромосомы Согласно третьему закону Менделя, сегрегация двух разных пар аллелей происходит независимо друг от друга; все возможные зиготы по двум парам аллелей формируются прн свободной рекомбннапии. При скрещивании гетерознготы АаВЬ и гомозиготы ааЬЬ образуются в равных пропорциях четыре типа особей. Отаовскяь АВ АЬ аВ аЬ гаме гЫ Матеряаскис 114АаВЬ 1/4АаЪЬ 1/4ааВЬ 1/4ааЬЬ гаметы аЬ 102 3.
Формальная генетика человека Вскоре после персоткрытня законов Менделя Бэтсон, Сандере и Пеннет 11908) 15611 нашли исключение из этого правила у 1.а1Аугик ог)огагик. Одни комбинадии встречались чаще, а другие — реже, чем ожидалось. В некоторых случаях в потомстве чаше встречались родительские типы (в нашем примере АВ -отдовское растение, а аЬ-материнское), в других случаях-два других типа АЬ и аВ. Отцовские АВ АЬ вВ вЬ гвмсты Материнские АаВЬ АяЬЬ ааВЬ ааЪЬ гамсты вЬ Фаза !/2 — 0 0 0 1/2 — 0 притяжения Фаза 0 1/2 — 0 1/2 — 0 0 отталкивания 0-чвстотв рскомбиивитов. Создавалось впечатление, что у каждого из родителей аллельные гены либо притягиваются, либо отталкиваются.
Бэтсон и др. 15б13 предложили для первого случая термин «притяжение», для второго †«отталкивание». Морган (1910) Ь4481 указал, что притяжение и отталкивание отражают расположение двух генов на одной или на гомологичных хромосомах. Он ввел термин «сцепление». Притяжение означает, что у дважды гетерозиготного родителя гены А и В расположены на одной хромо- АВ соме †, отталкивание означает, что они аЬ расположены на гомологичных хромосо- АЬ мах —. Для обозначения положения генов аВ в фазах притяжения и отталкивания чаще употребляются термины цис н транс соответственно. При полном сцеплении потомство может быть только двух типов.
Однако в большинстве случаев обнаруживаются все четыре типа, хотя два из инх-в меньшем количестве. Морган объяснил это явление обменом хромосомными участка- мн между гомологичными хромосомами во время мейотического кроссинговера. Он обнаружил также, что частота кроссинговера зависит от расстояния между локусачи двух генов на хромосоме. Исполъзуя в качестве аналитического инструмента рекомбинационный анализ, Морган и его коллеги успешно локализовали большое количество генов у дрозофилы. Их результаты были подтверждены, когда в начале 30-х гг.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
