Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 60
Текст из файла (страница 60)
Это отношение Р,(Р/О)/Рэ(Р(('!з)) должно быть вычислено для каждой семьи Р. Пусть, например, один из супругов (муж) имеет генотип двойной гетерозиготы 196 3. Формальная генетика человека по паре аллелей А,а и В,Ь, а второй (жена) †генот двойной гомозиготы по двум рецессивным атчелям этих генов аа, ЬЬ. Кроме того, пусть двое сыновей в этой семье являются, подобно отцу, двойными гетерозиготами, т.е. они унаследовали от отца вплели А и В. Если гены сегрегируют независимо, то вероятность такого собьпия равна '/, ",т = '(,т. Если гены тесно сцеплены, то в отсутствии кроссинговера вероятность такой родословной может быть вычислена следующим образом. Гены находятся либо в фазе притяжения АВ/аЬ, и тогда вероятность совместной передачи двум сыновьям составляет '/, (передача комбинации аЬ также имеет вероятность 'Я, либо в фазе отталкивания АЬ/аВ, и тогда передача обоих доминантных аллелей одному сыну предполагает наличие кроссинговера, т.
е. при тесном сцеплении и отсутствии кроссинговера вероятность совместной передачи в условиях фазы отталкивания равна О. Следовательно, суммарная вероятность передачи комбинации аВ обоим сыновьям равна '~', и отношение правдоподобий составляет Р,'Р, = = ('(,)/(",,) = 2 в пользу тесного сцепления. Таким же способом можно вычислить аналогичные отношения правдоподобий для любой степени сцепления. Для удобства используется логарифм отношения правдоподобий "!о8 огЫз" (логарифм шансов): (3.3) В этой фомуле Р(Р/6) означает вероятность семьи Е, когда частота рекомбинации равна О.Преимущество в использовании логарифмов вместо самих вероятностей состоит в том, что г; любой вновь обследованной семьи просто суммируется с предшествующим результатом, давая х = 2 г, .для всех обследованных семей.
В уравнении (3.3) подразумевается, что частота рекомбинантов одинакова для обоих полов, Поскольку существуют половые различия в уровнях рекомбинации (8553, то для реальных данных величина г должна быть вычислена отдельно для каж- дого из полов; Р(Р(О, 6) Р(Р(( !г )а)) (3.4) где 6 — частота рекомбинации у женщин, а 6'-у мужчин. Из определения отношения правдоподобий следует, что с увеличением числителя повышаются шансы в пользу наличия сцепления.
В терминах логарифмов это означает, что, чем болыпе величина, тем лучше обосновано наличие сцепления. Обычно лод-балл з > 3 рассматривается как доказательство сцепления. При вычислении шансов необходимы небольшие поправки на доминирование и регистрацию родословных с редкими признаками, но здесь мы не будем касаться этого вопроса г8821. Лод-балл г(6, О') для всей выборки семей равен сумме лод-баллов отдельных семей.
Для упрощения вычислений в первом приближении можно положить О = 6'. Когда наличие сцепления уже установлено, можно тестировать половые различия. Лед-бажты. Существует большое число таблиц лод-баллов, публиковавшихся вместе с правилами их применения. В работе с достаточно обширными родословными рекомендуется использовать алгоритм, предложенный Оттом (831а, б, в; 612а). В идеальном для исследователя браке один из супругов должен быть двойной гетерозиготой, т.е.
гетерозиготой по двум разным генам, а второй — гомозиготой по этим же генам. С другой стороны, есть семьи, которые не дают никакой информации лля вывода о сцеплении: а) в которых ни один из родителей не является двойной гетерозиготой; б) в которых не выявляется никакой сегрегации; в) в которых фазы двух генов у супругов неизвестны и, кроме того, имеется лишь один ребенок. Большинство исследований по сцеплению основаны на анализе либо двух часто встречающихся в популяпии генетических маркеров, либо какого-то частого маркера и редкого наследственного заболевания.
Благоприятные возможности установить 3. Формальная генетика человека 137 сцепление между двумя редкими генами вряд ли когда-либо реализуются. Идеальная родословная для изучения сцепления включает три поколения и много брачных пар с большим числом детей 1"945, 946]. Сибства большого размера встречаются в западных странах все реже. Альтернативный подход заключается в тестировании большого числа малодетных семей.
Хотя в большинстве случаев выборки такого типа содержат слишком мало данных о сцеплении, но иногда в очень больших выборках можно выявить некоторую новую информацию о сцеплении. Программа ЫРЕ)3-компьютерная программа, которая дает оценки максимального правдоподобия параметров сцепления иа основе всех данных о родословных. Эта программа вычисляет наиболее вероятные генотипы членов родословной и использует эти данные для получения наиболее вероятного значения частоты рекомбинации. Поскольку скорость компьютера намного превышает скорость ручных расчетов, программа ЫРЕО стала стандартным инструментом в изучении сцепления у человека 1831]. Как уже упоминалось в равд.
2.1.2.4, длина генетической карты генома человека составляет примерно 25,8 морганид. Если считать, что в гаплоидном геноме содержится примерно 3,5 10' нуклеотидных пар, то 1 сМ соответствует ж 1,356 104 нуклеотидных пар (или 1356 т.п.н.). Однако, как будет обсуждаться ниже, распределение сайтов кроссинговера в различных хромосомах не является равномерным. Когда установлено сцепление и получена максимально правдоподобная оценка О, необходимо решить вопрос о возможной гетерогеиности этого параметра. Например, если имеется сцепление между полиморфным маркером и покусом редкого доминантного признака, то тест на гетерогенность сцепления может оказаться полезным для выявления генетической гетерогенности синдрома (если сцепление справедливо только для некоторой части семейного материала). В приложении 9 приведены два численных примера: для сцепления средней степени и для отсутствия сцепления 1или независимой рекомбинации).
150 " 1ОО о о 50 Й о 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 З,о 3,5 4,0 4,5 5,0 вороненое~и реиамвииеоии Рне. 3.25. Соотношение между вероятностью рекомбинации н расстоянием (и) в морганилах 1612а], Зависимость экспоненциальная, поскольку количество двойных (и множественных) кроссоверов растет с увеличением расстояния на карте. Вераятнасти рекомбинации и генетическая карта. Когда сцепление межцу несколькими локусами уже установлено, следуюший шаг заключается в оценке расстояния между этими локусами на генетической карте.
Эти расстояния выражаются в морганндах (или сантиморгаиидах). Одна сантиморганида (сМ) соответствует 1о/о рекомбинации (О = 0,01), если анализируются короткие участки хромосом. Для больших расстояний между локусами необходима поправка на двойной кроссинговер. Для этого были предложены разные методы вычисления так называемой картируюшей функции 1612а]. С помошью специального графика (рис. 3.25) для заданной частоты рекомбинации 0 расстояние по карте можно определить непосредственно.
Аутасомнае сцепление, половые различия и влияние вазриста родителей. Сцепление аутосомных 1енов у человека впервые было выявлено лля локуса системы эритроцитарных антигенов Лютеран и покуса секреции антигенов системы АВО. Несколько лет спустя удалось установить спепление между локусами системы КЬ н эллиптоцитозом (16690). Этн данные использовали для выявления генетической гетерогенности эллиптоцитоза, поскольку не все семьи с этим синдромом обнаруживали сцепление. Впоследствии сцепление было показано для покуса системы АВО и покуса доминантного 198 3.
Формальная генетика человека ногте-надколенного синдрома (16120). В этом случае впервые удалось выявить половые различия по частоте рекомбинации у человека: расстояние на генетической карте составляло 8 сМ у мужчин и 14 сМ у женщин, Аналогичные половые различия были установлены для пары покусов Ьп~'Яе (мужчины: 10 сМ; женщины; 16 сМ), для пары АВО(А)с (аденилаткиназа) (мужчины: 12 сМ; женщины: 19 сМ), для пары НЬА-РОМз (мужчины: 15 сМ; женщины: 3 сМ). Как мы уже говорили, при анализе сцепления теперь используют полиморфизм по длине рестрикционных фрагментов.
В некоторых случаях, например для длинного плеча хромосомы 13, этот метод позволил подтвердить более высокую частоту кроссинговера у женщин !9453. Однако имеются литературные данные и о том, что уровень рекомбинации может быть выше у мужчин. Такой вывод сделан, например, для дистальпой трети короткого плеча хромосомы 11 ~9443.
Более высокая частота рекомбинации у самок была обнаружена также и для мыши !853]. Эти результаты подтверждают сформулированное Холдейном еще в !922 г. правило, согласно которому кроссинговер чаще происходит у гомогаметного пола (т.е. ХХ),чем у гетерогаметного (т.е. Х'т'). Например, у самцов дрозофилы кроссинговера нет вовсе. В свое время имела место продолжительная дискуссия относительно влияния возраста родителей на уровень рекомбинации. Имеющиеся данные на мышах свидетельствуют о том, что с возрастом частота рекомбинации у самок снижается, а у самцов повышается. Вейткамп (1972) (9393 для восьми тесно сцепленных покусов у человека обнаружил значимое увеличение частоты рекомбннаций с возрастанием порядкового номера беременности, что указывает на влияние возраста родителей (оно было одинаковым и у женщин, и у мужчин).
Зависимость частоты рекомбинации от возраста родителей характерна для пар локусов Лютеран(секретор и Лютеран~миотоннческая дистрофия (!6090), а для пар докусов АВО/ногте-надколенный синдром и к(г)РОО такое влияние обнаружено не было. Вероятно, частота рекомбинаций разных локусов в мейозе зависит от возраста по-разному [8553. Как слелует из публикаций, цитогенетические данные о частоте хиазм у 204 мужчин свидетельствуют о неболъших (или нелинейных) изменениях с возрастом !754а), Для женщин подобные цитогенетические ланные отсутствуют. Расхождения между данными формально-генетического анализа сцепления н цитогенетическими данными о частоте хиазм не находят пока четкого объяснения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
