Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 57
Текст из файла (страница 57)
Часто встречаются пограничные случаи. Если подойтн более формально, распределение пораженных и непораженных в популяции не является точно биномиальным. 2. Данные различных исследований, в том числе близнецов, указывают на то, что проявление заболевания зависит не только от генетических, но и от средовых факторов (напримср, снижение частоты диабета в европейских странах во время второй мировой войны). 3. Заболевание встречается настолько часто, что его накопление в семье может оказаться случайным (например, многие типы рака). 4. Сушествуюшне представления о патогенетическнх механизмах позволяют предполагать, что признак является не единым заболеванием, а совокупностью синдромов, общих для многих разных причин (например, эпилепсия). Фактически становится очевидным, что такие диагнозы, как гипертония или диабет, объединяют гетерогенные группы самостоятельных клини- ко-генетических вариантов и форм патологии.
Не следует ожидать, что во всех таких случаях генетический анализ обобщенного фенотипа может обнаружить простой тип наследования (подробнее эта пробдема обсуждается в разд. 3.6). Вместе с тем для многих заболеваний такого рода оправданны два практически важных вопроса. 1. Каков риск для родственников разной степени родства быть пораженными? Выше ли он, чем средний риск в популяции? 2. Каков вклад генетических факторов в заболевание? При каких условиях болезнь будет проявляться? Семейное накопление можно оценить с помощью величин эмпирического риска.
Чтобы ответить на некоторые вопросы, обсуждаемые в разд. 3.6.2, требуются близнецовые исследования и сравнения частот пораженных среди близких родственников пробандов с популяциониыми частотами. Здесь мы сделаем несколько замечаний относительно значений риска. Величины эмпирического риска. Выражение «змпирический риск» используется в противоположность «теоретическому риску», ожидаемому исходя из менделевскнх правил для заболеваний с простым типом наследования. Методология была разработана в 20-х гг.
мюнхенской школой генетиков-психиатров с целью получения величин риска при психических заболеваниях. Основу методологии составляет исследование достаточно большой выборки пораженных и их близких родственников. На основе этого материала вычисляются не- смещенные значения риска для определенных классов родственников. При таком подходе делается неявное предположение, что, как правило, значения риска постоянны «в пространстве и во времени», т.е. в разных популяциях и при меняюшихся условиях внутри одной популяции. Имеюшиеся факты влиянии условий среды на проявление таких заболеваний, как диабет, показывают, что хотя это предположение и не обязательно справедливо, но в первом приближении полезно.
Этот подход можно использовать и для решения такой проблемы: имеют ли два 188 3. Формальная генетика человека заболевания А и В общую венетнческую компоненту, увеличивающую долю боль- ных с заболеванием А среди близких род- ственников пробандов с заболеванием В. Отбор и обсяедовиние иробандов и их семей. Для заболеваний с простым типом наследования обычно осушествляется прямой отбор пробандов. Типы регистрации обсуждались в разд. 3.3.5.
Для изучения эмпирического риска применяют те же правила. В случае широко распространенных заболеваний полная регистрация семей в популяции редко осуществима. а кроме того, она и не является необходимой для целей этих исследований. В большинстве случаев может быть исполъзована определенная выборка пробандов, например все пораженнгие в определенной больнице в конкретный период времени. Тип регистрации будет единичным или очень близким к нему.
Этот подход упрощает коррекцию смещений вследствие регистрации среди сибсов пробандов. Величины эмпирического риска можно вычисли~ь путем подсчета пораженных и непораженных среди сибсов, исключая пробанда. Величины риска среди детей, зарегистрированных по поколению родителей, не смешены и в коррекции не нуждаются. В тех случаях, когда диагностические критерии очерчены нечетко, критерии квалификации индивида в качестве пробанда должны быть однозначно описаны заранее, так же как и все возможные смешения вследствие отбора семей.
Отобраны ли для исследования наиболее тяжелые случаи, обычно встречаюшиеся в больнице? Выбраны ли больные из конкретной социальной или этнической группы? Имеются ли другие смещения, которые могут повлиять на результат? На практике очень трудно, а может быть, и невозможно получить несмещенную выборку, однако о всех смещениях необходимо знать. Самое важное, что такие смещения должны быть независимы от решаемой задачи. Например, было бы ошибкой рассматривать только ге случаи, которые характеризуются явным семейным отягошением той же патологией. Основная цель исследований заключается в получении максимально возможной и наиболее достоверной информации о пробандах и их родственниках, а способы достижения этой цели могут быть разными.
Полезны клинические исследования и изучение публикаций по сходной тематике. Если уж пробанд и его семья зарегицгрированы, то информация о состоянии здоровья остальных его родственников обязательно должна быть собрана. Здесь очень важен личный осмотр исследователем, но во многих случаях помимо этого необходимы истории болезни пробанда и его родственников. Осмотр и история болезни должны быть подкреплены объективными данными, такими, как больничные записи и различные лабораторные и рентгенологическне исследования. Даже к результатам клинических осмотров нужно относиться с некоторой долей скептицизма, поскольку не все врачи обладают одинаковыми знаниями и в равной степени внимательны, а официальные документы, гакие, как свндетелъства о смерти, в отношении диагноза причин смерти часто весьма ненадежны.
На основе полученных величин генетического риска в большинстве случаев дается ответ на вопрос, превышает ли риск для данного индивида среднепопуляционный илн нет. Иногда имеются адекватные данные о частоте всех (или только новых случаев) в популяции, в которой проводится исследование, или сходной с ней. Однако скорее чаше, чем реже приходится исследовать контрольные выборки по тем же критериям, которые используются для «тестируемой» группы. Конечно, следует использовать соответствуюшие друг другу контрольные группы, т.с. для каждого больного исследовать контрольного индивида (шагсЬес) сопгго!з) аналогично больному по многим «формальным» характеристикам, таким, как возрас~, пол, этническое происхождение и т.
п., кроме самого изучаемого признака. Стет»иноческая оцвцко, коррекция на воэрост, Для признаков, которые проявляются сразу, таких, как врожденные пороки развития внешних частей тела, вычисления производятся непосредственно. Эмпирический риск для детей равен доле пораженных в выборке. Однако во многих случаях заболевание иачииаетск позже и время 3.
Формальная генетика человека 188 начала может сильно варьировать, например. для шизофрении между 15 и 45 годами. Здесь уместен вопрос: «Каков риск индивиду заболеть, если он (или она) моложе возраста проявления. Соответствующие методы коррекции на возраст широко обсуждались в старой литературе г744). наиболее употребимым является «сокращенный метода Вайнберга. Сначала период полного проявления определяется на основе достаточно большой выборки больных (обычно большей, чем выборка исследуемых семей).
Затем все родственники, которые не попадают в группу исследуемых как недостигшне еще возраста проявления, исключаются. В эту категорию могут попасть н те. которые по разным причинам выбывают из исследования: смерть, потеря контакта вследствие перемены места жительства нли завершение исследования, С другой стороны, здоровые родственники, которые еще находятся в том возрасте, когда болезнь может проявиться, считаются за половину, а все, которые пережили этот возраст, подсчитываются полностью. Пример. Среди детей в семьях, где один из родителей поражен шизофренией, имеется 50 пораженных н 200 непораженных.
Причем 100 непораженных уже достигли возраста 45 лет, а 100 находятся в возрасте между 15 и 45 годами. Таким образом, поправленное число непораженных равно 200 — 172 100 =!50 и эмпирический риск составляет 50/(150 -1- 50) = 25«/о. Вьгчисленив величин риска длл гиизофрвнии. Описанная выше процедура будет продемонстрирована с использованием данных Кальмана (1938) (73!3 по генетике шизофрении.
Это заболевание имеет ряд особенностей, неблагоприятных для генетического анализа. Диагностические критерии различны в разных психиатрических школах. Кроме того, отсутствие стопроцентной конкордантности в парах монозиготных близнецов свидетельствует о том, что подверженность не ограничивается только генетической компонентой (равд. 8.2.3.7). Пробандами были все больные шизофренией, находившиеся в Берлинской государственной психиатрической больнице с 1893 по 1902 г. Единственным условием включения в выборку было наличие диагноза шизофрении по критериям, разрабо- таиным Крепелином. Эти критерии более жесткие, чем широко используемые в американской психиатрии. Диагноз был подтвержден самим исследователем на основе нсех имеющихся данных.
Зарегистрировано 1087 случаев: 047 женщин и 440 мужчин. Семьи (дети, внуки, правнуки) сначала обследовались ассистентом, а затем врачом либо в больнице, либо на дому. Для диагностической квалификации использовали все имеющиеся типы объективных данных. Всего обследовали 1385! лиц, что в докомпьютерные времена вылилось в огромную работу. В табл.
3.7 представлены величины риска для шизофрении и шизоидной психопатии у родственников всех степеней родства. Они были вычислены с помогцью обсуждавшегося выше сокращенноз.о метода Вайнберга. Использовались также более точные методъг коррекции, но результаты практически не отличались. Затем данные были подразделены в соответствии с клиническими характеристиками заболевания у супругов, родителей и сибсов. Полученные результаты позволили авторам сделать следующие выводы.
!. Клиническая картина заболевания может быть разной. Это дает возможность провести подразделение шизофрении на ядерную группу (кататонии и гебефрении) и краевую группу (параноидные и простьге формы). Риск выше для родственников больных ядерными формами. 2. В одной семье могут оказаться больные разными формами. Это означает, что существует общая генетическая основа для всех типов шизофрении. Однако имеется также внутрисемейная корреляция среди отдельных форм, которая показывает, что, несмотря на обшую подверженность, имеются также и специфические компоненты наследственного предрасположения. 3. Риск для детей родителей-шизофреников стать пораженными в 19 раз выше среднепопуляционного, для внуков и двоюродных сибсов — примерно в пять раз выше.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
