Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 46
Текст из файла (страница 46)
Хроматин выглядит грубым н сморщсппым. Эта аномалия четко наследуется по регулярному аутосомно-дом«па«гному типу. Оав пе очень редкая (частота около 1:1000 ялн 1:3000 в центрально. европейских популяпнях). Такой же дефект нейтрофалов обнаружен н у кролика. В связа с этим тюявпдвсь потепцавдьнвя возможность получать в соответствующих скрещяввпивх гомознготаое потомство, но ее реализация столкнулась с трудностями: гомозяготы часто погибали сщс в препатальном пе- 3. Формальная генетика человека 167 риоде. В конце концов удалось получить несколько особей, сохранявших жизнеспособность относительно короткое время.
У этих животных все ядра гранулоцитов оказались круглыми, сегментации вообще не было, а хроматин выглядел грубым даже в лимфоцитах и плазматических клетках (рис. 3.6). Помимо гематологнческих аномалий были, однако, и другие симптомы, такие, как хондроднсплазия конечностей и ребер и общая задержка развития. Аномалии ребер приводили, по-видимому, к сжатию органов грудной клетки и гибели животных. Нахтсхейм предсказал ту же самую аномалию лейкоцитов и подобные костные симптомы у гомозигозных людей. К счастью, это предсказание оказалось справедливым лишь отчасти. Первый случай гомозиготности у чедовека при синдроме пельгеровской аномалии лейкоцитов описан в 1952 г.
в Голландии [707). Это был ребенок от брака кузенов, цыган по происхождению. 94% его гранулоцитов оказались сходными с гранулоцнтами гомозиготных кроликов (рис. 3.6, 3.7). Однако у этого гомозиготного индивида (как и у лругих) не было никаких признаков аномалии скелета. Известны и другие примеры гомозиготности ломинантных аномалий, В одной семье родители с наследственной гемморагической телеангиэктазией имели ребенка с множественными тяжелыми внутренними н внешними телеангиэктазами, умершего в возрасте 2,5 месяца [8853.
Аналогично очень тяжелая форма буллезного эпидермолиза наблюдалась у двух нз восьми детей, родители которых страдали той же болезнью, но в форме средней тяжести. Описаны также супруги, оба с миопатией, при которой поражаются дистальные мышечные группы конечностей. Они имели 16 детей, у троих нз которых выявлены атипичные и особо тяжелые симптомы: при более ранней манифестапии были поражены длинные сгибательные мышцы и проксимальные мышечные группы бедер [9403. Эпителиома типа адепогйез сузйсшп (13270)-домннантное кожное заболевание, характеризующееся множественными узловатыми новообразованиями. Одна больная женшина, оба родителя которой страдали этим же заболеванием, имела особенно тяжелые симптомы, и все ее восемь детей проявили эзу аномалию (рис.
3.8) [6773. Другими примерами могут служить ахондроплазия (10080) и синдром Элерса-Данлоса (!3000) [8323. Все эти случаи указывают на то, что гомозиготы по доминантным аномалиям поражены тяжелее, чем гетерознготы. С точки зрения наших знаний о действиг) генов подобные факты не являются А, Рнс. 3.6. Пельгеровская аномалия полиморфноядерных нейтрофилов. 4. Нормальные гранулоциты. Б. Пелы.еровскне клезки у гетерозиготного носителя.
В и Г. Гранулоцнты у гомознгот человека и кролика соответственно. 158 3. Формальная генетика человека ййе1йтз дпипепсия Ф Гомозитоте ,~ Смерт~ в раннем детстве ( ) О Норма ° Зйр Гетерозиготе Я (э7 Не обспедовен Рве. 3.7. Родословная с девочкой, гомозвготной по севу псльгеровской аномалии нейтрофвдов 1707). 3.1Л Аутосомнорепессиввьтв твв ввследовяввв Рве.
Зйй Гомозвготавя женщина с вистоэно-еле- яоидной эпитслвомой и ее потомство в двух браках (677). неожиданными. Например, механизм действия доминантного гена при семейной гиперхолестеринемии (14440) уже известен н связан со снижением количества рецепторов, взаимодействующих с липопротеинамн низкой плотности. При этом, как и ожидалось, обнаруживаются различия между пораженными гомозиготами и гетерозиготами: полное отсутствие рецепторов у первых и 50%-нее снижение их числа у вторых (разд.
4.б.4). У пораженных гомозигот развивается массивная гиперхолестеринемия, и обычно они умирают от инфаркта миокарда до 30 лет. По Менделю ген доминантен, когда фенотип гетерозиготы сходен с фенотипом одной из гомознгот. Приведенные выше примеры клинически более тяжелого проявления доминантных генов у гомозигот по сравнению с гетерозиготами показывают, что в генетике человека зто строгое определение не выполняется.
У человека доминантными называют все те признаки, по которым гетерознготы заметно отличаются от нормальных гомозигот безотносительно к фенотипу аномальных гомозигот, В строго менделевском определении большинство или даже все доминантные признаки человека были бы «промежуточными». Однако в настоящее время обшеупотребнтельно менее строгое толкование термина «доминирование». Тип наследования называется рецессивным,, когда гетерозигота фенотипнчески не отличается от нормальной гомозиготы.
Однако во многих случаях с помощью специальных методов между ними можно обнаружить слабые различия (разд. 4.2.2.8). В отличие от доминантного наследования, при котором почти все пораженные потомки происходят от браков гетерозигот со здоровыми гомозиготамн, большинство браков, наблюдаемых при рецесснвных заболеваниях, происходит между фенотнпическн нормальными гетерозиготами.
В потомстве такого брака генотипы АА, Аа и аа будут представлены в отношении 1: 2: 1 и вероятность 3. Формальная генетика человека 199 ж А, Ряе. 3.9. Пигментная ксеродерма. А. Девочка с этим заболеваакем (Соипеку ог ПгЛ1.'1ч'. Ясьаудег). Б Родословная с единичным случаем в браке двоюродных сибсов (603). того, что ребенок окажется пораженным, составит 25%. Столетие назад, когда Гэррод наблюдал описанные им случаи алкаптонурии (разд.
1.5), ксемейный» характер рецессивных заболеваний можно было легко распознавать благодаря большому размеру семей. Сегодня, однако, в индустриальных обществах преобладают двухдетные семьи. Это означает, что больной рецессивным заболеванием очень часто оказывается единственным пораженным в своей семье. И вместе с тем генетический риск для любого последующего ребенка в таких семьях все равно составит 25%. Это важно с точки зрения генетического консультирования.
Пигментная ксеродерма (27870)-одно из рецесспвных заболеваний, привлекшее недавно внимание молекулярных биологов. Патология обусловлена неспособностью клеток больного репарировать повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетовым излучением. В результате развивается эритема, особенно на липе, с последующей атрофией и телеангизктазиями. Наконец, развивается рак кожи, который в отсутствие лечения приводит к летальному исходу. На рис. 3.9 представлена типичная родословная, в которой родители являются двоюродными сибсами. Степень кровного родства среди родителей, больных редким рецессивным заболеванием, обычно значительно выше среднего уровня в популяции.
Как правило, родители наследуют этот ген от общего предка (разд. б.3.1), Во времена Гэррода это служило мощным инструментом распознавания редких рецессивных заболеваний. Так, из десяти семей алкаптонуриков в шести родители оказались двоюродными сибсами (разд. 1.5), Сегодня, однако, в большинстве индустриальных стран уровень кровного родства заметно снизился.
Следовательно, даже если уровень кровного родства в семьях с пораженным ребенком значительно превышает средний для популяции, это не означает, что при ограниченном количестве изучаемых семей исследуемая выборка обязательно будет содержать кровнородственный брак. Снижение числа родственных браков и уменьшение размера семьи делаю~ все более трудным надежное распознавание аутосомнорецессивного типа наследования, К счастью, теперь мы уже не зависим всецело от формальной генетики. Если заболевание редкое, и в особенности если у ребенка обнаруживаются симптомы врожденного нарушения метаболизма и при этом можно установить дефект какого-либо фермента, то рецессивный тип наследования весьма вероятен (конечно, если доказательства противоположного предположения отсутствуют).
Об этом необходимо помнить при проведении генетического консультирования. Как правило, подавляющее большинство больных аутосомно-рецессивными забо- 1й 1Ч 160 3. Формальнаи генетика человека леваннями — это дети двух гетерозигот. Прн рецессивном наследовании редкие браки двух гомозигот с одной и той же аномалией практически всегда приводят к однозначному результату: если оба родителя гомозиготны по одному и тому же рецессивному гену, то в их браке рождаются исключительно пораженные дети.
О ряде таких примеров сообщалось при альбинизме (20310, 20320). С другой стороны, в некоторых браках между альбиносами рождались дети с нормальной пигментацией (9143. Если этн дети не являются внебрачными, то можно сделать вывод, что родители гомозиготны по разным нальбино» мутациям, т.е. у человека должны существовать по крайней мере два покуса альбинизма. Вот так методами формальной генетики доказывается генетическая гетерогенность заболеваний с одинаковым аутосомно-рецессивным типом наследования н одинаковым (или сходным) фенотипом. В случае альбинизма генетическая гетерогенность в настоящее время доказана биохимическн 12033.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
