Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 48
Текст из файла (страница 48)
На рис. 3,!4 показана родословная (из Чехословакии), в которой гемофилик женился на гетерозиго гной женшине, приходившейся ему двойной двоюродной сестрой, поскольку в поколении их родителей двое братьев женились на сестрах. Обе гомозиготныс сестры имели гемофилию средней степени тяжести подобно их пораженным родственникам-мужчинам. Другое Х-сцепленное рецессивное заболевание -это синдром Леша-Найхана (30800)-редкая аномалия метаболизма пуринов, связанная с недостаточностью фермента НОРВТ (гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза), ко- 104 3.
Формальная генетика человека торая приводит к тяжелой гнперурнкемни, неврологичееким расстройствам н неукротимому сзремленню к самоповреждениям (рнс. 3.15). Это заболевание послужило моделью для решения многих биохимических н генеэическнх проблем, в частности, была найдена селективная система яля идентификации и изоляции !и ей«о мутантных клеток с этим дефектом (разд. 4.2.2.6). Некоторые Х-сцепленные заболевания характеризуются значительной распространенностью.
Наиболее часто встречаются дефекты цветового зрения, полиморфные варианты фермента глюкозо-6-фосфат— дегидрогеназы (Обр[)) (разд. 4.2), а также Х-сцепленная задержка умственного развития с маркерной (ломкой) Х-хромосомой (разд. 8.2.1.2). Х-сцепленный доминаитный тип наследования. Х-сцепленное доминантное заболевание проявляется у гемнзиготных мужчин и гетерозиготных женщин.
Однако всю сыновья пораженных отцов и здоровых матерей не несут патологических признаков, здоровы и их дети. С другой стороны, все дочери пораженных отцов поражены. Среди детей пораженных матерей должно наблюдаться тоже сегрегационное отношение 1: 1 независимо от пола ребенка, так же как и при аутосомно-доминантном типе наследования. Если пораженные индивиды имеют нормальную репродуктивную способность, то в популяции больные женщины встречаются примерно в два раза чаще, чем больные мужчины. Поскольку лишь дети пораженных отцов дают возможность различить Х-сцепленное домннантное и аутосомно-доминантное наследование, в случае малочисленных семейных данных трудно или даже невозможно сделать однозначный вывод о характере наследования.
Первый четкий пример Х-сцепленного доминантного типа наследования бью описан Сименсом (1925) [871). Это кожное заболевание (30880), прн котором образуется фоллнкулярный гнперкератоз, что в свою очередь приводит к частичной нлн полной потере ресниц, бровей н волос на голове (рнс. 3.16). Однако тяжелые формы этого заболевания в ланной родословной ограничены только мужчинами.
С тех пор для всех признаков с установленным Х-сцепленным доминантным на- следованием было подтверждено, что в среднем мужчины поражены тяжелее, чем женщины. В этом нет ничего неожиданного, поскольку у гетерозиготных женшин частичная компенсация может определяться нормальным аллелем. Полностью этот факт стал объясним после открытия феномена случайной инактивации одной из Х-хромосом у женшин (разд. 2.2.3.3). Другим примером Х-сцепленного доминантного наследования служит устойчивый к витамину Р рахит с гипофосфатемней (30780) [958).
В родословной на рнс. 3.17 все 11 дочерей пораженных оэцов страдали рахитом нлн гнпофосфатемней, тогда как нсе десять нх сыновей были здоровы. Пораженные матери имели как пораженных, так н здоровых сыновей н дочерей. Вероятносгь того, что такое же распределение (т.е. у пораженных отцов дочери всегда поражены, а сыновья всегда здоровы) может быть получено прн аутосомно-домннантном наследовании, меныпе чем 1: 10000. Кроме того, в этой семье, как правило, мужчины больны тяжелее женщин. л'-сиепленное домицантное наследование нри летальности мужчин-еемизиеот. Как уже отмечалось, у женщин Х-хромосомные заболевания обычно имеют менее тяжелые проявления, чем у мужчин. В некоторых случаях поражение мужских зигот оказывается настолько сильным, что они погибают еше до рождения. Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, а среди их пораженных детей- только дочери, причем в соотношении со здоровыми дочерьми и сыновьями 1: 1: 1.
Кроме того, мужские гемизиготы, которые не погибают на очень ранней стадии беременности, должны обнаруживаться в спонтанных абортах или среди мертворожденных мальчиков. Ленц (1961) [7591 первым показал, что этот тип наследования существует у человека для заболевания, известного под названием !псопйпепйа р!8п!епй (пигментный дерматоз) (В!осЬ-Вц!гЬетйег) (30830). В перинатальном периоде у девочек, пораженных этим заболеванием, развиваются воспалительный эрнтематоз н еезнкулярные кожные поражения. Позже появляется «мраморная» пигментация (рис. 3.18, А). Синдром иногда сочетается с аномалиями зубов.
Па рне. 3.18, Б показана типичная родословная. Важно, что аутоеомно-домннантный тнп наследования с проявле- ч Рнс. 3.15. Родословная с сиилромом Леша- Найхаиа 12031. 1я Рнс. 3.16. Родословная с фолликулярным кератозом. Первый пример Х-сцепленного доминантного наследования у человека. И- тяжелая форма, О- легкое проявление, ®-умерли ло начала заболевания [8171.
ж Рнс. ЗЛ7. Ролословная с Х.сцепленным доминантным рахитом, устойчивым к витамину П, и гнпофосфатемией. ° — гнцофосфатемия с рахитом, вя- гипофосфатемия без рахита. 19581. ?бб 3. Формальная генетика человека и Ряс. 3,1й. А. Больная с синдромом Блоха -Сульцбергера (пигментный дерматоз) (Рнйппапп, 1974 (4333); отчетливо виден мраморный рисунок кожи. Б. Родословная с пигментным дерматозом. -спонтанный аборт; ° пигментный дерматоз (7593. нием, ограниченным женским полом, также может рассматриваться как альтернативная гипотеза, Обе эти гипотезы предсказывают следуюшие соотношения.
а) При аутосомно-доминантном ограниченном полом наследовании (после соответствующей корректировки, равд. 3.3,4) для пораженных и здоровых сестер пробандов ожидается отношение 1;!. Все братья будут здоровы. Гели предположить, что в популяции соотношение полов 1: 1, то среди здоровых сибсов следует ожидать соотношение полов 26: 19. с другой стороны, при Х-сцепленном наследовании ожидаемое количество здоровых братьев намного меньше, поскольку предполагается, что половина мужских зигот погибает до рождения (что, вероятно, ведет к повышению уровня спонтанных абор- тов).
Среди здоровых сибсов ожидается отношение ! 3:1о. б) При аутосомно-доминантном наследовании аномальный ген может наследоваться как от отца, так и от л~атери. Слеловательно, и орели более отдаленных родственников как по отцовской, так и по материнской линии можно ожидать пораженных. С другой стороны, при Х- сцепленном наследовании ген должен перелаваться от матери.
В случае очень редкого заболевания среди родственников со стороны отпа пагочогии быть не должно. в) При аугосомно-доминантном наследовании утрата мутантных генов (в расчете на поколение) должна быть относительно небольшой по сравнению с общим числом этих мутаций в популяции, поскольку здоровые мужчины-носители должны обладать нормальной репродуктивной способностью.
Следовательно, при генетическом равновесии (разд. 5.1.3.1) лишь малая лола случаев заболевания в популяции будет связана с новыми мутациями. С другой стороны, при Х-сцепленном наследовании утрата зигот должна бьггь высокой вследствие гибели гемизнгот. Следовательно. многие случаи заболевания в популяции должны объясняться новой мутацией, т. е. обширные родословные будут редкими (9243.
Имеющиеся статистические данные подтверждают гипотезу об Х-сцепленном доминантном наследовании при летальности мужских гемизигот. Кэрни (!976] (613! сообшает о 693 случаях среди женшин и 16 случаях среди мужчин. 11ри этом у 55,4% больных женшин имело место семейное отягощение. Как можно объяснить спорадические случаи у мужчин? Конечно, хорошо известно явление «проход через огонь» (ОшсЬЬгеппегз). Хэлрон (6963 лля обозначения случайно выживших индивидов с летальным генотипом использовал термин «беглецы» (езсарегз), но Ленп (1975) (7603, основываясь на гипотезе Гарт- лера и Франка (!975) (6761, предложил более оригинальное объяснение.
По его мнению. мутация затрагивает только одну иэ цепей двойной спирали ДИК (либо в сперматозоиде, либо в ооците). К этой же группе можно отнести и некоторые другие заболевания. Одно из них проявляется некоторыми уродствами рта и языка, медианной заячьей губой н синдактилней особого типа (31120) (6743. Другими примерами могут служить очаговая гипоплазия кожи, Х-сцепленная пятнистая хондродисплазия, недостаточнгють орнитинтранскарбамнлазы (31 125; летальная у новорожденных гемизиготных мальчиков) и частичная липодистрофия с липотрофным диабетом. Судя по опубликованным родословным, такой тнп наследования возможен и, например, в 3.
Формальная генетика человека 167 случае слецаальлого варианта мышечной дис- трофия плечевого пояса [565), [943). Гены, локализованные в Ухрамосаме. До 50-х гг. большинство генетиков были убеждены в том, что Х-хромосома у человека содержит гены, которые изредка мутируют, давая Х-сцепленный (или голандрический) тип наследования с передачей признака от отца сыновьям, т. е. пораженными оказываются только мужчины. Однако Штерн в своем обзоре [8971 приводит ряд доказательств того, что освященный временем и ставший учебным пример Х-сцепленного наследования тяжелой формы ихтиоза у человека уже не может считаться убедительным. Единственный признак, для которого Х-сцепленное наследование все еще обсуждается, †э волосатые ушные раковины, т.е.
наличие волос на внешнем крае уха. Было опубликовано несколько обширных родословных, которые демонстрировали передачу признака от отца сыновьям. Однако поздний возраст проявления (преимущественно в третьем десятилетии жизни), а также крайне изменчивая экспрессивность и высокая популяционная частота (до 3088 в некоторых популяциях) весьма затрудняют дискриминацию голандрического наследования от мультифакториального с ограничением по полу. Иначе говоря, для этого признака однозначно принять Х-сцепленное наследование не представляется возможным.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
