Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 66
Текст из файла (страница 66)
Какова должна быть структура В)тлокуса(ов) в свете достижений молекулярной генетики? Имеются две принципиальные возможности: а) ВЬ-комплекс-это один цистрон с многими мутационными сайтамн. Мутационные изменения выражаются в анти- генных различиях; б) йЬ-комплекс состоит из нескольких тесно сцепленных цистронов (возможно, трех), и основные антигоны отражают генетическую изменчивость по этим цистронам.
В отсутствие каких-либо неопровержимых биохимических данных этот вопрос остается неразрешенным. Определенные выводы можно сделать на основании ннс-транс-теста. Поскольку составной антиген се обнаруживается только в инс-положении СЕ/се, но не в гпранс-положении Сс/сЕ, Рейс и Сэнгер (1969) [8463 высказали гипотезу, согласно которой С/с и Е~е относятся к одному функциональному гену. За последние десятилетия накоплено множество фактов, которые свидетельствуют о том, что нс только в структурном, но и в количественном отношении экспрессия Вп-фактора находится под строгим генетическим контролем. Розенфельд и соавт. (1973) [8603 попытались обобщить все имеющиеся данные на основе новой модели структуры ВЬ-локуса. Согласно этой мо- дели, ВЬ-покус состоит из нескольких областей (структурных генов), несуших информацию о мембранных полипептидах.
Эти области находятся под контролем общего оператора или промотора, который регулирует количественную экспрессию, возможно, благодаря нескольким операторным районам, приближенным к единственному структурному гену. Эта модель объединяет фишеровскую концепцию с более поздними результатами молекулярной биологии. Однако биохимические доказательства модели пока отсутствуют. Неравновесие па сиеплению.
В процессе обоснования гипотезы о наследовании ВЬ- комплекса Фишер разработал еще одну концепцию: неравновесие по сцеплению. Обычно сцепление не приводит к ассоциации признаков в популяции (разд. 3.4.1). Даже если в начальной популяции фазы сцепления распределены не случайно, то многократно повторяющийся кроссинговер будет рандомизировать комбинации аллелей в группе сцепления, и в конце концов фазы притяжения и отталкивания для двух сцепленных покусов будут встречаться в популяции с одинаковой частотой.
Это случай равновесии по сцеплению. Однако если в начальной популяции существует отклонение от равновесия, то время, за которое оно будет достигнуто, зависит от степени сцепления: чем теснее сцепление, тем больше требуется времени для достижения равновесия. И оно никогда не будет достигнуто, если определенные комбинации аллелей определяют сниженную приспособленность. Правда, селективный недостаток некоторых аллельных комбинаций йл-комплекса, способных обусловить снижение их частоты, до сих пор еще не продемонстрирован: отбор работает против гетерознгот (разд. 6.2), но это не означает, что обц1ее снижение приспособленности никогда не существовало или нико~да впредь не будет иметь убедительного объяснения в терминах истории популяции.
Отвечая на некоторые вопро9ы, гипотеза Фишера в свою очередь поставила ряд других. Сама по себе концепция неравновесия по сцеплению остается важной в генетическом ана- 1». Положительная реакция итело ветствует гену Антиген А ититело И ~4 1б. Отрицательная реакция Краситель «ританоеми гопубои проникает в клетку через разРушенную мембрану Ангите Комплемент Рвс. 3.34. Принцип лимфотоксического теста.
З Клетка, содержащая опрслелснпый антигон, реагирует с соответствующим внтптелом и комплементом. Через поврежденную клеточную мсм- Анти епо не соответствует антигену лизе полиморфнзма ДНК (разд. 6.1) и главного комплекса гистосовместимости. 3,5.5. Главный комплекс гнсто- совместнмостн (МНС) [193! 18о) История. Давно известно, что кожа, пересаженная от одного индивида другому (аллотрансплантапия), через короткое время отторгается. В 1927 г. Бауэр (562) установил, что при пересадке кожи от монозиготного близнеца его партнеру (изотрансплантация) отторжения не происходит.
Такая пересадка воспринимается организмом как пересадка собственной кожи (аутотрансплантацня). Таким образом, было доказано, что реакция отторжения детерминирована генетически. В последующие годы изредка появлялись сообщения о пересадках кожи (а позже и о пересадках почки) между монозиготными близнецами. Но исследования по антигенам гистосовместнмости у человека начались только тогда, когда выяснилось, что полезными для таких исследований могут быть лейкоциты. 3. Формапьная генетика человека 213 Доссэ (1954) обнаружил, что сыворотки некоторых больных, которым много раз делали переливание крови, содержали агглютинины против лейкоцитов.
Впоследсгвии было установлено, что сыворотки семи таких больных аплютинировали лейкоциты 60% индивидов французской популяции, но не агглютинировали лейкоциты самих больных. Вскоре с помощью близнецовых и семейных исследований удалось показать, что эти изоантигены детерминированы генетически. Другие изоантигены были открыты ван Родом, Еще одним важным достижением можно назвать разработку теста микролимфоцитарной токсичности (91!1. И в настоящее время этот метод используется наиболее часто (рис. 3.34, 3.35).
В последующем количество вновь открываемых лейкоцитарных антигенов быстро росло, и в !965 г. было выдвинуто предположение, что большинство из них принадлежит одной генетической системе. На рабочем совещании по гистосовместимости в 1967 г, 16 разных делегаций типировали идентичные пробы, взятыс в итальянских семьях. Таким образом, были брапу краситель трппвповый голубой проникает в клетку, что указывает па то, что внтпген клеточной поверхности распознав специфичес- ким аптнтелом. 214 3. Формальная генетика человека е ~.(й® Фвф ° 4~ Ф ° в"~е® Ей(вй Е®4( ©© Ю, Фф Ф~ Вв~ ',© в 44й кБйяв Рве.
3,38. Лимфотоксическяй тест. А. Положительная реакция (клетки окрашиваются). Б. Отрицательная реакция (клетки не окрашиваются). (Соаггеву о( Ог. Ого(лег.) установлены основные соотношения между различными антигенами. И наконец, Киссмейер-Нильсен [7393 выдвинул гипотезу о двух тесно сцепленных локусах (А и В), каждый из которых содержит серию множественных аллелей. Феномен формированил передовой группы исследователей. Тем временем в исследованиях по гистосовместимости стал проявляться тот же феномен, который имел место при изучении сцепления методом гибридизации клеток. Сформировалась группа ученых, которые поддерживали между собой тесные контакты, созывали специальные международные совещания, наладили прямой обмен информацией, основали собственный журнал.
В этом процессе важную роль сыграло Третье рабочее совещание по гистосовместимости, организованное в 1967 г. Контакты между чле- нами группы были особенно интенсивными. поскольку типирование НЬА существенно зависит от обмена антисывороточным материалом. Изучение работы этой группы в конце 60-х †нача 70-х гг. и той роли, которая принадлежала в ней Бодмеру, Доссэ, Цеппсллини, КиссмейеруНильсену, ван Роду и Терасаки, представляет болыпой интерес для истории и социологии современных биологических исследований.
Быстрый прогресс в этой области стимулировался не только чисто научным интересом, но и надеждой на то, что полученные результаты будут способствовать успешной трансплантации органов. Основные компоненты Мгг'С на хромосоме 6. Группа сцепления МНС представлена на рис. 3.36. В настоягцее время известны четыре локуса основной системы НЬА, расположенные в таком порядке; А, С, В, (3 (локус 13 будет обсуждаться дальше). Для каждого из них известно много аллелсй, которые идентифицируются специальными антисыворотками.
Их список вместе с частотами аллелей приведен в табл. 3.8. Частоты аллелсй в других популяциях можно найти у Терасаки [910) и Алберта [5533. Частоты генов в сумме нс составляют 100%, поскольку некоторыс антигоны до снх пор неизвестны (пробелы). Концепция четырех полиаллельных серий основывается на следующих фактах. 1. Нет индивидов, которые были бы носителями более двух антигенов из каждого среди четырех наборов. 2. Между этими наборами наблюдается рекомбинация (например, между покусами А и В). К 1975 г. было выявлено 40 кроссоверов на 4614 мейотнческих делений, таким образом, суммарная частота рекомбинации составила 40Г46!4 = 0,0087 = 0,87 сМ. Имеются данные о десяти А — В-рекомбинантах, информативных с точки зрения расположения локуса С: в восьми случаях покус С следовал за В, в двух — за А. Следовательно, покус С расположен между А и В и, вероятно, нсмного ближе к В.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
