Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 67
Текст из файла (страница 67)
Когда у одного из родителей присутствуют два антигена из одного набора, то он всегда передает ребенку один из этих антигенов, а не оба вместе или нн одного. Сегрегационное отношение составляет 0,5 и соответствует простому кодоминантному типу наследования. 3. Соответствие закону Харди †Вайнберга установлено для каждого из трех наборов аллелей в довольно больших популяпионных выборках.
4. Перекрестные серологическис реакции характерны для антигенов из одного набора, а не из разных. Это указывает на тесное биохимическое родство антигенов внутри одного набора. На рис. 3.37 на примере одной семьи показано наследование целиком всего комплекса четырьмя из пяти обследованных детей; пятый был кроссовером (рекомбинация между покусами А и лимфоциты двух индивидов совместно культивируются (п т(1го, то, как правило, они стимулируют друг друга к делению. Эта реакция происходит благодаря тому, что на поверхности лимфоцитов имеются и анти- гены, и рецепторы к другим антнгенам. В одностороннем тесте СЛК деление самих стимулирующих лимфоцитов подавлено предварительным воздействием радиации или обработкой митомицином С (рис.
3.38). Фенотип клеток-«ответчиков» (респондеров) можно установить, используя разные линии клеток «стимуляторовн с известным генотипом. Типирование антигенов локуса НЬА- 13 осуществляли с помощью смешанной культуры лимфоцитов. Были разработаны также и новые методы, использующие феномен иммунологической памяти, которая формируется ш хйго с помощью смешанной культуры лимфоцитов. Тест на наличие антигенов НЬА-В основан на быстром и Смешанные кулынуры ааамфоа)палов (СК 7): тинирование панелей вакуса НЬА-(). Если Участки короткого плеча 6 ой хромосомы ьч12 40 аон а цвнтромврв осо а (р) аа аа сн аа Нса- Вй Н(А- ВС Н(А- Оа Н(А-В Н(А-Г са саксов ВЕ са сан НсА-А но а = Гпноксвлввв 1 чса-авс: ЫНС внтнгвны класса) нооокса=й)НС внтнгвны класса П аон а *Фосфогпюкоыутввв 3 ва = ПрОПВРАННОВЫй фаКтОр В со ° Компонента 2 комплемента саа ° Компонента 4А комплемента сав *Компонента 4В комппвмвнтв са н н ° Врожденная гнпврппвэнн (недостаточность 21.гидрокснлвзы) Рас.
3.36, Группа сцепления покусов главного комплекса гнстосовместнмостн (МНС) на хромосоме б. НЬА-комплекс расположен на расстанная 15 сМ от гена РОМ, н на расстоянии 10 сМ от покуса фермента глнохсалазы (ОЬО). Внутри Н).А-комплекса наиболее вероятна последовательность Р-В-С-А. В этом же районе расположены другие гены, вовлеченньж в нымунный ответ. например те, которые детермнннруют компоненты комплемента (Са, Са, Св, В().
нс нс 7 1,-,В в =3 ° Нв обслвдоввн Рнс. 3.37, Ролословная с хроссннговероы между генами Н1.А-А н НЬА-С главного комплекса гнстосовмсстнмостн. Кроссннговер между А н С лолжен был произойти в а аметах отца н прнвестн х гаппотнпу 1, 2, 27 у пятого ребенка (193). 3. Формальнан генетика человека 215 210 3. Формальная генетика человека Таблица 3.8. Номенклатура аллслей Н?.А-системы и их частбты для европейских народов Н)А-А Частота НЕА-В Частоте 0,041 0,051 0,101 0,121 0,060 0,079 0,023 0,019 0,506 Ра! Рв2 ОаЗ Рв4 Рв5 Раб Ра7 Ра8 Рв9 Ра10 Ра11 не Рв12 не р ь 0,069 0,075 0,082 0,053 0,056 0,1 03 0,103 0,031 0,014 0,026 тестирован тестирован 0,388 0К1 0,069 РК2 0,134 РКЗ 0,108 РК4 0,096 РК5 О,!ОЗ РКаб 0,022 РК7 0,125 Рйа8 0,027 РКи9 0,011 РКв10 0,007 ОК ь 0298 А1 А2 АЗ А9 А10 А11 Аа19 Аа 23(9) Аа 24(9) А25 А26 А28 А29 Ав30 АвЗ! Ав32 АвЗЗ Ав34 Аагб Ав43 ь Св1 Са2 СаЗ Св4 Са5 Саб Са7 Св8 С ь 0,149 0,260 0,116 В5 0,088 0,082 0,059 0,028 0,030 0,023 0,096 0,019 0,037 0,040 0,038 0,024 0,027 0,045 0,01 7 0,006 0,003 0,000 0,043 0,058 0,039 0,095 0,01 К 0,025 0,021 0,010 0,003 0,110 0,011 не тестирован 0,004 0,005 0,023 0,01 2 0,072 0,01 5 0,009 0,000 0,022 0,006 0,031 0,011 0,005 0,034 0,017 0,053 0,005 0,061 0,41! 0,589 Эти антигены четко отдичаются от детерминант, укаэанных а скобках.
' Еще невыяеленные аллода, Их частоты получены вычитанием иэ единицы суммы всех остальных частот. В7 88 В12 В!3 В!4 В!5 Ва16 В!7 В18 821 Втч22 827 Вв35 В37 Вэч38"(а1 6) Вв39ь(а16) 840 Ва4! Вч 42 Вв44'(12) Ва45'(12) Ва46 В'ч47 В 48 Вв49'(а21) Ва5 0'(в21) Вв51 (5) Ва52 (5) Ва53 Ви54' Ва55'(в22) Вв56'(а22) Ва57'(17) Ва58'(17) Вв59 Ввю)ь(40) Вас И(40) Ввб2'(15) Ва63 (15) В ь Ва4 Ваб ° Н!А.С Частота НЕА-Р Частота НСА-РК Частота Отвемющая клетка летка лодевлено еновским лутением1 ме»енин тле»ода Раю. ЗЗЯ.
Принцип методики смешанной культуры пимфоцятов. Стимулирующие клетки, деление которых подавляется рентгеновским облучением, контактируют с отвечающими клетками, заставляя пх делиться. Деление можно зарегистрировать е помощью меченого тимидина. Отсутствие сигнала радиоактивного углерода '4С в составе тимиднпа свидетельствует об отрицательной реакции (отеутствие соответствуппцего рецептора на отвечающих клетках). сильном ответе на рестимуляцию антигоном, который использовался для иммунизации (п у(уо. Этот тест был назван «первичным типированием лимфоцитов» (ПТЛ). Независимо от этих методов антигены НЬА-13 можно типировать стандартным лимфотоксическим тестом, проводимым на обогащенных В-лимфоцитами клеточных суспензиях. В противоположность антигенам Н1.А-А, Н1.А-В и Н1.А-С, которые экспрессируются на поверхности Т- и В- клеток, антигоны НЬА-Р обнаруживаются преимущественно на В-клетках и макрофагах.
Впрочем, пока еще остается открытым вопрос, полностью ли идентичны НЬА-Р-аитигены, выявляемые СКЛ-типированием и серологическими реакциями. На рис. 3.39 представлены биохимическая модель белков Н1.А и их топография на клеточной мембране. НЬА-район анализировали также на молекулярном уровне с помощью методов рекомбинантных ДНК (разд. 2.3). Были идентифицированы и секвенированы нуклеотидные последовательности генов основных классов НЬА-анти- генов и родственных им генов и псевдо- генов, кроме того, обнаружен полиморфизм по сайтам рестрикции [621; 652; 8393. 3.
Формальная генетика человека 217 Компоненты комплемента. Комплемент представляет собой набор по крайней мере десяти белковых факторов, присутствующих в свежей (неконсервированной) сыворотке крови. Их обозначают С1, С2, СЗ и т.д. Первый из них активируется антителами к соответствующим антигенам, а С1 активирует затем С4. Этот последний активирует С2 и так далее. Конечным результатом этого «каскада активаций комплемента» является повреждение клеточной мембраны, несущей антиген, а часто и лизис клетки. Кроме того, активированные компоненты комплемента обладают рядом других биологических свойств, таких, как хемотаксис или высвобождение 1истамина. Они играют важную роль меднаторов имунного ответа организма на микробную инфекцию.
Система комплемента активируется не только фактором С1 (классический путь), но также и фактором СЗ вЂ” альтернативный путь, использующий «пропердиновые факторы», в частности фактор В (ВЕ), который действует как «проактиватор» компонента СЗ. Для некоторых компонентов комплемента известны случаи наследственного дефицита функции и, кроме того, выявлен 218 3. Формальная генетика человека и Класс Н Класс 1 полиморфизм. Полиморфными являются компоненты С2, СЗ, С4 и, возможно, Сб.
Локусы факторов С2 и С4 принадлежат к одной группе сцепления вместе с локусамн главного комплекса гистосовместимости, как и локус пропердинового фактора В (с основными аллелями ВРа и ВЕз). С другой стороны, локус СЗ (с аллелями СЗ" н СЗ ) расположен в другом районе генома. чем к А. Локус другого фермента, гидроксилазы-1, расположен между РгзМЗ и Н1.А, но уже в коротком плече этой хромосомы.
Сцепление с РСзМЗ дает возможность отнести всю группу сцепления к хромосоме б с помощью метода гибридизации клеток и расположить ее, с большей долей вероятности. на расстоянии 75 сМ от центромеры. Свейгард и соавт. (1975) (1932 высказали интересную мысль о возможном параллелизме между РСгМ и В)з-системой: расстояние между комплексом В)з и покусом РСгМ-1 в хромосоме 1 составляет 35 сМ (у мужчин).
Возможно. что эти две группы сцепления имеют общее происхождение. В таком случае комплекс В)з эволюционировал в систему поверхностных антигенов, специфичных к эритроцитам, а комплекс НЬА - в сходную систему, но специфичную не к зритроцитам, а ко многим другим типам клеток. У человека и крупного рогатого скота имеются обе эти системы. С другой стороны, у мыши и курицы имеется только одна комплексная система групп крови, которая контролирует антигоны как на эритроцитах, так и на лейкоцитах.
Антигены, ассоциированные с лпкусом НЬА. В разд. 3.7.3 будут обсуждаться факты наличия таких антигенов у мыши и их возможная роль в ассоциациях комплекса Н1.А и заболеваний у человека. Эксперименты свидетельствуют о расположении таких генов в непосредственной близости к покусу НЬА-177)38. Сцепление г другими маркерами. В 1971 ц было установлено, ч.го локусы МНС сцеплены с геном РСМЗ (фосфоглюкомугаза-3). Расстояние по карте от НЬА составляет примерно 15 сМ у мужчин и 30 45 сМ у женщин. Локус РСгМЗ расположен в длинном плече хромосомы б (рис. 3.36) и, по-видимому, находится ближе к покусу В, Рвс. 3.39, Размещение доменов в автигенах класса 1 (НЬА-А, В, С) и класса Н (НЬА-О/ОВ). Римские цифры обозначают домены. Ващ — ))-микроглобулин, СНΠ— карбогидрат г729а).
3. Формальная генетика человека 219 Учитывая высокую степень полиморфизма и низкие частоты аллелей системы НЬА, успешный подбор подходящего реципиента (не сибса) для пересадки почек требует широкомасшт абных международных мероприятий. В настоящее время результаты по трансплантации органов нельзя назвать очень успешными, по-видимому, дальнейшие исследования механизмов гистосовместимости приведут к их улучшению. Оп т- летки мяти Оо ...о о н я Ряс. ЗАО. Упрошенная схема активации нммуццой системы почечным аллотряцсплавтатом.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
