Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 71
Текст из файла (страница 71)
Гаметы, содержащие делецию, с высокой вероятностью могут утратиться вследствие гибели эмбриона. С другой стороны, гамета с дупликацией приведет к появлению диплоидного индивида, у которого в мейозе возможно ошибочное спаривание гомологичных цистронов и, следовательно, неравный кроссинговер, Последствия неравного крассинговера. Последствия показаны на рнс. 3.44. Пока дупликация остается гетерозиготной, все гаметы будут содержать либо одну, либо две копии дуплицированного гена. Однако, когда дупликация становится гомозиготной, возникают другие типы гамет. В результате неравного кроссинговера могут образоваться, с одной стороны, гаметы с единственной копией, а с другой — гаметы, содержащие трн, а в последующих поколениях и ббльшее число копий данного гена (рнс.
3.44, 3.45). Если вероятность неравного кроссинговера не слишком мала, то довольно быстро создается высокая изменчивость по числу гомологичных хромосомных сегментов, которые, оставаясь сходнымн по первичной структуре, различаются по положению. Если отбор благоприятствует определенному числу таких хромосомных сегментов, то вскоре это число станет наиболее распространенным.
Затухание отбора приведет к увеличению нз- Рнс. 3.45. Последствия неравного хроссннсовера. В последовательных поколениях могут формироваться хромосомы с неограниченным (теоретически) числом тандемно расположенных аллелей. Неравный хроссннговер между любыми наннх может привести к ешс более длинным (нлн более коротким) гапяотннам. Ь, .. Ъ„ ... Ь„ огносятсн к юмолохнчным генам. 3. Формальная генетика человека 220 менчивосги в обоих направлениях.
Постепенно увеличится доля идивидов как с очень высоким, так и с небольшим числом ~аких генов [7483. Другой генетический механизм, сходный в некоторых аспектах с неравным кроссинговером,-это генная конверсия, в результате которой образуются нереципрокные продукты (разд. 2.3, рис.
2.97). Возможное значение в генетике человека. Как уже упоминалось, гаптоглобиновый аллель НР' представляет собой почти полностью дуплицированный НР'-аллель. В этом случае неравный кроссинговер, как ожидается, приводит иногда к появлению аллелей, содержащих утроенную информацию. Такие вплели на самом деле иногда наблюдались. Они известны как вплели типа Джонсона ь883з. Другим примером могут служить тесно сцепленные глобиновые В- и б-цистроны (разд. 4.3).
В этом случае неравный кроссинговер может породить мутанты типа Лепоре (рис. 4.51), а также Х-сцепленные гены цветоощущення г825аз. Кроме того, имеется много примеров умеренно и высокоповторяющихся последовательностей ДНК, внутри которых возможен неравный кроссинговер. Гены рибосомных РНК, локализованные внутри районов ядрышкового организатора, имеют около 300-400 идентичных копий с заметной вариацией.
На первый взгляд такая ситуация обеспечивает наилучшие условия для неравного кроссинговера. Однако эти гены локализованы близко к центромере акроцентрических хромосом, где кроссннговер вряд лн происходит. 230 3. Формальная генетика человека Остаются нерешенными вопросы, может ли вообще происходить кроссинговер в дистальных районах акроцентрических хромосом и не является ли акроцентрическая локализация зашитным механизмом против отклонения от оптимального количества рРНК-генов за счет неравного кроссинговера? Гены, кодирующие иммуноглобулины 1разд.
4.4), также являются повторяющимися последовательностями ДНК. Чем больше мы узнаем о функциональном значении повторяющихся последовательностей ДНК, тем лучше будем понимать роль неравного кроссинговера. Внутрихромосомный неравный кроссинговер. У структурно-гомологичных (но не позиционно-гомологичных) генов, таких, как найденные в мультигенных семействах (разя. 2.3.3.8), неравный кроссинговер происходит не только между гомологичными хромосомами, но также между сестринскими хроматидами (внутрихромосомиый неравный кроссинговер). Теоретические рассуждения показывают, что этот процесс мог сыграть определенную роль в молекулярной эволюции Г1941].
3.6. Условия и ограничении генетического анализа у человека: мультифакториальиое наследование З.6.1. Уровнн генетического яналнза Теория наследственности, созданная Менделем на основании опытов по скрещиванию гороха (разя. !.4), претерпела в своем развитии несколько этапов.
По современным представлениям ген — это фрагмент двухцепочечной ДНК, несущий определенную генетическую информацию. В первых разделах книги мы рассматривали признаки, на примере которых можно было бы ознакомиться с фундаментальными принципами и четко продемонстрировать взаимодействие генотипа и фенотипа: для «нормальных» признаков — это группы крови, а для «аномальных» — редкие наследственные заболевания. Существует, однако, много таких нормальных признаков, генетическая изменчивосп которых очевидна, ио ее трудно обьяс- нить простым типом наследования.
К этим признакам относят, например, рост и пропорции тела, черты и выражение лица («этот ребенок — вылитый отец»), цвет кожи, кровяное давление и другие. Многие заболевания могут вызываться целым комплексом разных причин, но подверженность патологии может быть различной для разных индивидов и детерминироваться генетически. На ранних этапах развития генетики эти эмпирические данные часто наивно пытались согласовать с менделевскими правилами, не заботясь о том, соблюдены ли формальные требования, связанные с простыми типами наследования. Теперь существует другая тенденция описывать изменчивость таких признаков на основе слишком упрощающих биометрических моделей. Полученные при этом выводы настолько сильно зависят от исходных предположений, что их биологическое значение остается часто сомнительным.
Вот почему мы считаем полезным из.ложить логические основы обсуждения генетических гипотез и очертить несколько уровней, где генетический анализ в настоящее время возможен. З.б.1.!. Генный уровень Конечная цель генетического анализа выявить различия на уровне ДНК, т.е. идентифицировать мутантный сайт, Последовательность нуклеотидов в ДНК содержит информацию для последовательности аминокислот в полипептидной цепи. Вот почему, если прямой анализ на уровне ДНК невозможен, определяют различия на уровне аминокислотной последовательности белков, а но ней уже судят о перестройке на уровне ДНК.
Впервые это было осуществлено для гемоглобинов (разд. 4.3). Впоследствии такой анализ позволил сделать вывод о перестройках в ДНК, кодирующих другие белки. Оказалось, что у большинства мутантных белков в определенном положении одна аминокислота замещена на другую в резулы ате замены нуклеотида в соответствующем кодоне. Обнаружены и другие перестройки: делеции, сдвиг рамки считывания и нонсенс-мутации 1разд. 4.3, 5.1). В этом случае генетический варианз.
3. Формальная генетика человека 231 белка является непосредственным результатом специфического изменения на уровне ДНК вЂ” «носителя генетической информации». Разработанные в последние годы методы позволяют иногда прямо продемонстрировать мутационную перестройку на уровне ДНК (разд. 4.3.5).
Все расширяющиеся возможности таких методов позволяют открывать новые типы мутаций, в частности вызывающие нарушения регуляции транскрипции, а также ошибочный сплайсинг первичных транскриптов. Большинство исследований этого типа было выполнено с системой ))-глобина человека, мутационные изменения которого проявляются фенотипически в виде группы заболеваний, называемых ()-талассемиями.
Последние возникают вследствие или отсутствия фв),нли недостаточности продукции В-цепи г))'). По мере того как количество ДНК-зондов для разных генов человека растет, все большее число мутапий становятся доступными для анализа на уровне ДНК. Мы уже знаем, что различные мутации, аналогичные найденным при гемоглобинопатиях, обнаружены при гемофилии и семейной гиперхолестеринемии. Можно ожидать, что в будущем природу мутационных изменений у человека будут изучать именно на уровне ДНК, а не на уровне генных продуктов. 3.6.К2. Анализ продукта гена: биохимический уровень В этом случае идентифицировать мутантный сайт внутри гена невозможно, можно только идентифицировать ген, в котором произошла мутация.
Для этого существует несколько способов. !. Специфические белки можно охарактеризовать биохимически. Обнаруженные различия отражают генетическую изменчивость. Если белок состоит из нескольких полипептидных цепей, можно идентифицировать мутантный полипептид. 2. Микис белки выполняют функции ферментов, катализирующих специфические метаболические реакции. Следовательно, если продемонстрирован конкретный генетический блок, определен дефект фер- мента и исключены все другие биохимические объяснения, можно сделать вывод о мутации в конкретном гене, кодирующем данный фермент..
Следующий шаг будет состоять в детальном изучении фермента. 3. Идентифицировать мутантный ген можно и на основании анализа антигенного профиля клеточной поверхности. Примерами служат группы крови и система Н).А (рази. 3.5.5). В этих случаях удается выявить не только конкретные гены, но иногда также и структурные различия внутри отдельных генов, Результаты анализа на биохимическом уровне у человека сопоставимы с результатами, полученными в экспериментальной генетике таких видов, как 0гввврйй!а тв1аподагнег, мышь, кукуруза. |пелковичный червь и другие.
У этих видов во многих случаях мутации идентифицировали не на основе изменений специфических белков, ферментативных дефектов или аберрантных анти- генов, а благодаря опытам по скрещиванию и рекомбинационному анализу, что в совокупности обеспечивает эффективный альтернативный подход к идентификации индивидуальных генов, Интересно проследить, как чисто формальная концепция гена, долгое время господствовавшая в умах экспериментальных генетиков, влияла на развитие этой фундаментальной науки.
Отметим, что на ранних этапах биохимическая генетика человека развивалась более успешно, нежели на других видах. Сочетание биохимического и генетического подходов к генетике бактерий и грибов привело к значительным успехам. Однако в сравнении с другими видами млекопитающих биохимическая генетика человека продолжает оставаться впереди. С появлением новых молекулярных методов генетический анализ у человека значительно упрощается.
З.б.БЗ. Качественный феногеггетичвский анализ: простые типы наследования В данном случае выводы основаны иа анализе фенотипических различий, отдаленных от первичного действия генов. Тем не менее иногда соответствие генотипа и фенотипа 232 3. Формальная генетика человека 0 а 10 10 20 зо 40 Рнс. 3.46. Уровень феннлаланнна н плазме крови здоровых людей н больных феннлкехонурней (окраигеио), выраженный в мг%. (По Рспговс, 1951.) столь однозначно, что напрашивается вывод о простом менделевском наследовании. Однако мы не можем с уверенностью утверждать, что этот ген единственный, поскольку один и тот же фенотип даже с одинаковым типом наследования может быть обусловлен мутациями в нескольких разных локусах. Редко встречающиеся ггачествснныс отклонения от нормы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
