Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 89
Текст из файла (страница 89)
В случае мультифакториально-детерминированных «конституциональных» заболеваний взрослых смещения вряд ли будут сильными. 3.8,5. Диагностика звготвоств Для каждого близнецового исследования требуется надежный метод диагностики зиготности. С тех пор как Сименс (! 924) [8701 сформулировал привцип диагностики на основе полисимптоматического сходства, эта проблема в основном, хотя и не полностью, решена.
Недавнее введение в практику исследования генетических маркеров нс сделало диагностику зиготности близнедов более независимой от личного мнения и опыта исследователя. Необходимые детали методов даны в приложении 5. 3.8.б Применение блвзвевового метода длв анализа жчьтерватвввых прозвякав В этой области близнецовый метод может служить достижению трех целей. 1. Различия в конкордантвости между МЗ и ДЗ близнецами можно использовать для оценки значимости генетической изменчивости подверженности при данном заболевании. 2. Можно оценить пенетрантность, т.е. вероятность проявления заболевания. 3.
Можно изучать условия проявления признака. На ранних этапах близнецовых исследований большинство работ было посвящено решению первых двух вопросов, однако в последнее время особое внимание уделяется третьей проблеме. Для решения указавных задач сушествуют четыре подхода [7б91. 1. Сообщения о едигшчных' случа.чх В клинических журналах публикуются описания отдельных случаев ковкордантности или дискордантности близнецовых пар, особенно монозиготных. Как правило, эти случаи публикуются в связи с их необычностью.
Научное значение такого подхода состоит в том, что тщательный анализ дискордантньгх МЗ пар, особенно для редкого заболевания, позволяет сделать вывод о его генетической детерминированности. Выявление даже одной дискордантной по какому-либо заболеванию МЗ пары означает, что возникновение этого заболевания обусловлено не только генетическими факторами. 2. Сообщсни.ч о серии случаев. При анализе серии сообщений, касающихся одного заболевания, действуют те же ограничения, что и для единичных случаев.
Хотя компилирование близнецовых данных, по-видимому, нерепрезентативно, систематический анализ дискордантных близнецов может привести к илентификации средовых факторов, способствующих полному проявлению 284 3. Формальная генетика человека заболевания. Относительно малые выборки дискордантных близнецов могут дать намного больше информации о факторах полного цроявлевня заболевания„ чем исследования больших популяций, в рамках которых может оказаться непреодолимой проблема адекватных контрольных выборок. 3. «Огранцчаппа ч репреэепгпаппгнпал» кыборка. Это наиболее распространенный подход к получению больших несмещенных выборок близнецовых цар. Люксембургер называл его «ограниченным репрезентативным», потому что выборка осугцествляется не в пределах какого-то определенного региона в конкретный период времени, а через больных цробандов.
В популяции пораженных изучаемым заболеванием регистрируют всех близнецов. Их партнеров исследуют для того, чтобы установить, цоражены лн они или нет. Важно. чтобы были зарегистрированы все близнецы в цопуляции пораженных. В противном случае конкордантные пары будут с большей вероятностью цонадать в выборку, чем дискордантные. Полная регистрация всех близнецов достигается в том случае, если их частота в выборке равна частоте в общей цоцуляции. Доля однополых и разноцолых близнецов -а после диагностики зиготноств и доля МЗ и ДЗ близнецов — должна соответствовать таковым в общей цопуляции. Этот метод значительно упростится, если стандартный оцросник для госпитализированных больных будет включать доцолнительный вопрос: «Является ли больной близнецом?».
4. 1теограпичепнал перепрезелгпагпнвпая аьгборка, В этом случае в популяции регистрируются все близнецы и выясняется, страдают ли они изучаемым заболеванием, Для получения такой выборки необходимо проанализцровать данные о рождениях за несколько лет. В резулыате число индивидов, которые должны быть обследованы, оказывается намного больше, чем в «ограниченной репрезентативной» выборке. Например, если частота признака равна 0,5'Уь, а частота близнецов составляет 1:50, то при «ограниченном репрезентативном» подходе, чтобы найти 200 близнецов, необходимо просмотреть 1О 000 больных, а цри «неограннченном репрезентативном» подходе должна быть цроскринирована общая популяция объемом в два миллиона человек. Применение такого подхода при изучении психических заболеваний в Дании.
Норвегии и Финляндии [2042; 2108; 2217З привело к результатам, которые в некоторых отношениях отличаются от полученных на основе «ограниченной репрезентативной» выборки. В Будапеште (Венгрия) регистрируются все близнецы, родившиеся после 19б9 г. [618). На основе неограниченного рецрезентативного подхода недавно в США была сформирована болыная выборка близнецов. В нее вошли все близнецы мужского пола, зарегистрированные в американской армии во время второй мировой войны. Для нормирования выборки использовали близнецовый регистр Национального исследовательского центра [Вашингтон, округ Колумбия). На этой выборке уже получен ряд результатов, некоторые исследования находятся в цроцессе выполнения.
3.8.7. Пример: проказа в Индов В качестве примера опишем применение близнсцового метода лля исследования проказы в Индии [408). гио заболевание вызывается х4усоЬасгег1«м )ергае [бацилла Хансена). Известно, что не каждый, кто подвергается опасности заражения, действительно оказывается зараженным нроказой, и не у всех, кто заразился, обнаруживаются клинические симптомы. Кроме того, инфекция лривопнт к разным последствиям в зависимости от иммунного статуса организма.
У одних больных симптомы ограничиваются лоявлением лецигментированных и безболезненных пятен [туберкулоидная проказа), а у других можно обнаружи гь инфильтраты [лелроматозная проказа). Очевидные различия в восприимчивости имеют много причин; несомненно и влияние генетических факторов. Известны два хипа данных, свидетельствующих об этом: накопление одной и той же формы проказы среди близких родственников и расовые различия в отвосительной частоте разных форм проказы. У белых и негров чшце встречается туберкулоилная форма, а на Вас~оке нревалиру«1 лелрома гознак проказа.
Близнецовые исследовании туберкулеза также указывают на важность генетических факторов в восприимчивости к инфекции. Резулыаты других исследований. проведенных на малых выборках 3. Формальная генетика человека 286 Таблица 3.29. Конкордантность 102 близнецовых пар (62 МЗ и 40 ДЗ) с проказой (Сеа)тиеагжг, )5зде!, 1973 Г608)) ДЗ пары Пел МЗ пары ковкорланзные конкорд«агнес о 24 = 600'4 5 = 22,754 13 = 59 1«Г« 1 = 16,7т« 89 — 2 = 16 7«Д 8 20 0«/ Всего 37 = 59,7«4« уз=15,53; Р 0,003 больных, хотя и не полностью удовлетворительны с методической гочки зрения. все же позволяют предполагать участие генетических факторов в патогенезе проказы !608]. Обсуждаемое здесь близнецовое исследование было проведено в зндемичиых но проказе областях Индии -в штатах Западная Бенгалии и Андре Прадеш.
где поражены по крайней мере 2 -4«Д« гиселения. Были предприняты определенные усилия, чгобы зарегистрировать всех близнецов, страдающих проказой в этих районах. Сначала всем, кто находился в постоянных или временных лепрозориях, задавали два вопроса: а) «являетесь ли вы близнецом!» и б) «есть ли близнецовые пары в вашей семье или деревнегж Затем исследование было распространено на деревни. Были обследованы 102 близнецовые пары по крайней мере с одним пораженным проказой. Данные забл. 3,29 показывают, чзо степень конкорлантности МЗ близнецов значительно выше, чем ДЗ близнецов. Кроме того, во многих пораженных МЗ парах течение болезни и размер пораженных участков обнаруживали большое Конкорд«и г- Дяекорлавз- Обшая ность по несть по сумма типу типу 37 8 МЗ близнецы 32 ДЗ близнецы 6 Общая сумма 38 7 45 Таблица 3.30, Конкордангносгь и дискордаю- ность МЗ и ДЗ близнецов по типу проказы !6083 !включены только близнецовые пары, конкор- дантные по проказе) сходство.
Внутрипарные различия по возрасту начала заболевания во всех конкордантных !МЗ и ДЗ) близнсповых парах оказались меньше у МЗ, чем у ДЗ близнецов. Поскольку проказа характеризуется разными клиническими проявлениями, то возможен анализ конкордантности и в огнопзеиии ее клинических форм. Данные табл. 3.30 показывают, что из 37 МЗ пар, конкордшпных по проказе. пять оказались лискордантными по форме заболевания: олин близнец имел туберкулоидную форму. а другой-лепроматозную Именно эти пары дают благоприятную возможность для получения новых данных. Существовало мнение.
что в случае лепроматозной формы проказы имеег место простой тип наследования. В качестве возможного объяснения предполагалось снижение функции Т-лимфюцитов. Однако обнаружение пити МЗ близнеповых пар, конкордантных цо проказе, но лискордантных по клинической форме заболевания, делают все эзи предположения маловероятными. Таким образом, близнецовые исследования помимо выяснения того, как генетическая изменчивость популяции влияет па восприимчивость к заболеванию, позволяют проверить достаточно конкретные гипотезы о его пагогенезе.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
