Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 93
Текст из файла (страница 93)
Используя в качестве примеров мутации гемоглобиновых генов, можно показать, как генетический анализ, основанный на мевделевской парадигме, не только позво.лил идентифицировать причины болезни, но и подготовил почву для выяснения механизмов, вследствие которых конкретные мутадии вызывают нарушение функции, т.е. болезнь (разд. 4.3). Заслуживает внимания тот факт, что тяжесть моногеиной болезни определяется взаимодействием с другими генами (и, возможно, со средой). Хорошо исследованным примером может служить серповидноклеточная анемия.
Высокий уровень фетального гемоглобина НЬЕ способствует более мягким клиническим проявлениям этого заболевания, и, следовательно, различные мутации, вызывающие повышение уровня НЬГ (например, наследственная персистенция фетального гемоглобина), облегчают течение серповидноклеточной анемии. Однако даже небольшие изменения в районах, окружающих НЬЯ-мутадию «серповидноклеточности» (что можно установить по ДНК- вариантам), по-видимому, существенно влияют на регуляторные сайты НЬВ [13441.
Так, «сенегальская» форма серповидноклеточной анемии характеризуется более высокими уровнями НЫт, преобладанием НЬО у-цепей и более низким содержанием необратимо серповидных эритропитов по сравнению с «бевинской» формой анемии, которая отличается лишь ДНК-гаплотипом [1233; 12321. Другим модифицирующим фактором, который ассоциирует с менее тяжелой клинической картиной серповидноклеточной анемии, является сопутствующая а-талассемия.
Возможности науки выявлять конкретные генетические детерминанты, влияюгцие на тяжесть клинических проявлений этого заболевания, растут. Полученные в этой области знания могут быть использованы и в случае других наследственных дефектов метаболизма. Генетическая изменчивость гемоглобинов обнаруживает еще один феномен: мутации в пределах одного и того же гена могут привести к совершенно разным фенотипам.
Например, метгемоглобинемия— это другое заболевание, отличное от серповидноклеточной анемии. Наблюдались мутадии и по другим сайтам того же гена, фенотипическое выражение их было иное. С друг ой стороны, генетическая гетерогенвость в этой группе патологии, т.е. обусловленность сходных или даже идентичных фенотипов мутациями в разных генах,-также весьма распространенное явление, в силу чего разные причины мокнут приводить к одному и тому же конечному эффекту. В случае хромосомных аберраций причины многих врожденных дефектов уже идентифицированы.
Хромосомные синдромы однозначно определяются структурой аномальной хромосомы, но механизмы, в силу которых эти аберрации приводят к аномальным фенотипам (т.е. путь от ге- 294 3. Формальная генетика человека нотипа к фенотнпу), раскрыты еще не до конца (разд. 4.7.4). Совершенно иная ситуация складывается в случае многих заболеваний с наследственным предрасположением. Для них, как, например, в случае шизофрении, единичная причина не идентифицируется, а во многих случаях ее просто может не существовать.
Один и тот же патогенетнческий процесс может быть запушен несколькими причинами, причем либо одной из них, либо какой-то комбинацией из нескольких. Некоторые из этих причинных факторов могут быть генетическими, другие — исредовыми», включая соматогенные (например, аллергены), или поведенческие !например, пристрастие к опредеденной пище или напиткам), или социальные !например, влияние родителей, школы, окружения). Часто в этих случаях первичное описание в терминах «мультифакториального наследования с (без) пороговым эффектом» (разд.
3.6.2) позволяет сделать некоторые предварительные выводы. Однако следующая цель состоит в идентификации и анализе определенных генетических и средовых компонент, влияюших на величину риска проявления заболевания. ! енетнческая подверженность может включать в себя разные причины и компоненты, как индивидуальные и семейные, так и те, которые обсуждаются в случае гиперлипидемии и ишемической болезни сердца 1разд. 3.8.14). Нечто подобное справедливо и для диабета-болезни, названной «кошмаром медицинского генетика». Генетики сахарного диабета г614, 831, 862]. Все ускоряющееся и более глубокое проникновение в патогенез диабета в последние годы иллюстрирует, как все лучше мы начинаем понимать природу широко распространенных заболеваний. Раньше сахарный диабет диагностировали только по симптомам, таким, как жажда, полиурия, потеря веса, слабость и кома, в сочетании со сладкой на вкус мочой.
В настоящее время для постановки диагноза анализируют уровень содержания глюкозы в крови с пороговой точкой !40 мг на 100 мл. Однако эта пороговая точка в определен- ном смысле произвольная и поэтому создает трудности для диагносгической квалификации и проблемы для генетического анализа. Сахарный диабет является весьма гетерогенным заболеванием, т.е.
разные генетические, а возможно, и негенетнческие причины вызывают сходные клинические состояния, диагностируемые как диабет. Сушествуют распространенные н редкие формы диабета. Две наиболее частые формы известны как диабет типа 1 и П. Их можно дифференцировать по многим разным критериям (табл. 3.36). Этнология этих форм различна, и они являются определенно разными генетическими формами, поскольку характер семейного накопления определяется формой диабета у пробанда. Хотя семейное накопление выражено в меньшей степени прн более тяжелой форме диабета 1, патофизнология этой формы исследована лучше 1757б1. Все больпсе фактов говорит о том, что эта патология развивается вследствие вирусного поражения островков Лангерганса в поджелудочной железе, с последующей продукцией аутоантител против антигенов островковой ткани.
Патологический процесс приводит к недостаточности инсулина. который вырабатывается этими клетками, и к характерной клинической картине, Однако не у каждого инфицированного соответствующим вирусом развивается диабет. Оказывается, что исход определяется генетическими детерминантами, связанными с анти- генами Н!.А сЭРс3 и/или !3й4 16143, Эксперименты с ДНК-зондами на НЬА-район позволили выявить различия по сайтам рестрикции между больными диабетом и контрольной группой [6121, но для более глубокого понимания этих фактов требуются дальнейшие исследования. Диабет ! вызывается, по-виднмому, вирусом, который действует на генетически восприимчивый организм и приводит к образованию противоостровковых аутоантител. Однако даже у монозиготных близнецов наблюдается лишь 50'А-ная конкордантность.
Это означает, что другие факторы, например различия в полученной ссдозе» вируса или какие-то случайные причины, также играют важную роль в этиологии сахарного диабета. Таблица 3.30. Две широко распространенные формы лиабета (ОуеДАу, 1985 183 Ц.) 0,2 — 0,3ей 7 -10еге < 30 лет Худые Часто Всегда Инсулин Васкулопатиа, вейроиагив, нефропатия 40 50ел 5-10еде Нопулационнаа часгога Доля среди всех форм диабета" Возраст начала Телосложение Кегоацилоз Недостаточность инсулина Терапия Осложнения 2-404 90-935е >40 лет Тучные Редко в Диета Нечасто и в позднем возрасте 100еле 10 15 еле Нет в Да Ь Эпизоличесви Ивогла противоинсулнновые антитела Ь Обычно цосгрецецторвые дефекты? " Все другие алнаеегыа очень резан < 1ВК Коцкорлангность МЗ близнецов Доли пораженных среди родственников 1 степени НЕА ОЗДУ4-ассоциацив Циркулирующие аутоаигигела против влеюв островков Лангергаиса Другие аутоиммуниые явления Резистевтность к инсулину Диабет П--это широко распространенное заболевание, которое проявляется в среднем возрасте и при старении, но обычно в мягкой форме.
Генетические факторы здесь играют важную роль, о чем свидетельствует высокая степень конкордантности монознтотных близнецов. Природа генетических факторов и тип наследования еще не установлены. Результаты некоторых исследований с использованием рестрикционного картирования инсулинового гена говорят о том, что у больных диабетом П чаще обнаруживаются гипервариабельные участки в 5'-фланкирующей области в непосредственной близости к инсулниовому гену. Заметим, однако, что зги результаты еще не подтвердились. Существуют предположения о гетерогенности и самих отдельных форм сахарного диабета как 1 (с учетом разнообразия аутоиммунных проявлений), так и П (с учетом таких критериев, как, например, ожирение), но они еще не стали общепринятыми.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
