Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 94
Текст из файла (страница 94)
В отличие от диабетов 1 и П, тип наследования которых не является простым 3. Формальная генетика человека 290 Форьга 1 (иисулннааансимав) Форма Ц (ивсулвннечависн- 1ГУГУМ мав) Ы!Г)ГУМ мецделевским, существует довольно редкая форма этого заболевания с ранним вачалом и мягким течением без осложнений, наследование которой соответствует простому аутосомно-доминантному типу. Первичный дефект неизвестен, но. возможно, связан с пониженной секрецией инсулина. Это состояние известно под названием МОРУ (от англ. Мавпгцу Опвег РгаЬе1ев о1 1)ге Уоппй- взрослый диабет молодых). Были выявлены и другие разнообразные и очень редкие формы диабета.
При некоторых из ннх обнаруживают мутантные инсулины с аминокислотными заменами, обусловливающимн снижение активности этого гормона 18673. Как аутосомно-доминантный признак )" 857а3 был описан случай нарушения критического для процессинга этапа преобразования проинсулина в инсулин.
Однако в большей части случаев диабета структура самого инсулина остается ненарушенной. Интенсивно изучается также функция инсулинового рецептора 18б1]. При некоторых редких наследственных заболеваниях типа липодистрофии и атаксии-теле- 296 3. Формальная генетика человека ангиэктазии были обнаружены различные аномалии инсулиновых рецепторов в виде снижения количества самих рецепторов или уменьшения связывания инсулина.
Подобные аномалии рецепторов и пострепепторов предполагаются и для диабета, но выявить их определенно еще не удалось. Кониенцнл болезни и дньаноз г946, 949/. Когда врач ставит диагноз, он подразумевает под нозологически единичной болезнью определенный кластер клинических симптомов и лабораторных данных. Следовательно, неявно предполагается, что существуез «естесз венная система болезней».
И действительно, такое предположение оправданно, если можно точно указать одну главную причину, как, например,при инфекционных и моногенных заболеваниях. Однако подавляющее большинство болезней определяется феноменологически или, как в случае диабета и гипертонии, в последнее время на основе количественных показателей. Такая классификация болезней сложилась исторически и охватывает теперь нозологические единицы, которые определялись иногда произвольно, разными способами, имеют расплывчатые границы и часто перекрываются.
Для медицинской практики такой подход часто оказывается успешным, поскольку подразумевается, что медицинский диагноз служит указанием на определенную терапию. Детальный анализ гетерогенности, необходимый при генетическом исследовании, для лечения может быть излишним. Следовательно, разумно и практически оправданно прекратить диагностический процесс тогда, когда уже ясно, что дальнейшие диаг ностические уточнения пе способствую~ леченинз больного, ибо оно остается одинаковым независимо от тонких различий в диагнозе. Однако такой подход можез быль и ошибочным, поскольку определенная диагностическая группа может оказаться слишком общей, чтобы обеспечить дифференцированное лечение всех больных с данным диагнозом.
Таь, )00 лет назад понятие «лихорадка» охватывало много разных болезней, которые сегодня подраз- деляются на категории и требуют применения разных терапевтических средств. Аналогично диагноз анемии 75 лет назад ставился всем бледным больным, у которых было слишком мало крови. Сегодня мы знаем много разных типов наследственных и приобретенных анемий, часто требующих применения различного лечения. Так, переливание крови вовсе не было панацеей для всех форм анемий; например, анемии с недостаточностью железа требуют специфического лечения железом, при пернициозной анемии применяется витамин В,, а при наследственном сфероцитозе требуется удаление селезенки. Другой пример: хотя еще и сегодня гипертонию лечат эмпирически, многими разными лекарствами, однако более глубокое понимание механизмов гетерогенности гипертонии привело бы к специфическому лечению, более подходящему для каждой определенной группы больных.
Например, уже известно, что негры с гипертонией (по сравнению с белыми) лучше отвечают на диуретики, чем на !)-блокаторы, хотя причины столь разного ответа пока еще не выяснены. Для медицинского генетика всегда требуется очень точный клинический диагноз с особым акцентом на возможную гетерогенность, что обеспечивает большую надежность предлагаемого им генетического прогноза относительно повторных рисков, включая и пренатальный статус плода (разд. 9.!). Как уже указывалось, болезни со сходными проявлениями могут и поразному наследоваться или вовсе никак не наследоваться, поскольку в основе их могут лежать другие — негенетические — причины. Нормальная измен«и«осень и болезнь. Очень важно проводить различие между болезнью и крайними вариантами нормальной изменчивости.
Примером может служить гипертония, которая не являезся болезнью (хотя часто рассматривается в качестве таковой), поскольку служит всего лишь своеобразной меткой для определенной части индивидов, уровень кровяного давления у которых выше, чем произвольное пороговое значение. Конечно, риск осложнений при гипертонии увеличивается с повыше- 3. Формальная генетика человека 297 нием уровня кровяного давления, но не существует такого порогового значения, при котором риск осложнений будет нулевым. «Диагноз» гипертонии в некотором смьгсле неадекватен. Гипертония -это скорее «фактор риска» для ишемической болезни сердца, инсульта и почечной недостаточности, чем болезнь.
Поскольку мы все больше узнаем о различных генетических факторах риска, усиливающих подверженность определенным заболеваниям, то возникают проблемы. Многие из нас являются носителями НЬА ВЗ/134-детерминант, но лишь немногие из этих носителей заболевают сахарным диабетом 1 (разд. 3.7). Относительный риск в 8 10 раз выше, чем у лиц, у которых нет НЬА-антигенов, но абсолютный риск развития диабета для носителей НЬА 1337134-вариантов остается крайне низким. У гомозигот Р)с часто будет развиваться хроническая эмфизема легких, но не все носители этого гена заболеют. Часть Р1Х-гомозигот здоровы, хотя и могу~ заболеть в будущем. Одна из целей медицинской генетики заключается в детальной разрабо~ке «маркерных профилей», которые помогут идентифицировать «группы высокого риска» проявления определенных болезней. Это особенно важно тогда, когда уже существуют профилактические меры, способные предупредить, сдержать проявление вредных эффектов генетического предрасположения с помощью изменения условий жизни.
Этот подход является многообещающим, поскольку развитие болезни часто обусловлено взаимодействием факторов генетической восприимчивости и собственно средовых факторов. Такая профилактическая медицина будет «сделана по заказу» в соответствии с уникальным генотипом того или иного индивида, она не будет направлена на популяцию в целом. Создание научной основы для разработки рекомендаций подобного рода является конкретной целью экогенетики. Теория болезней должна трансформироваться в теорию сохранения здоровья. 3.8.14. Современное нредстаилеиие о генетике широко распространенных болезней [808, 810] Генетические синдромы, вызываемые хромосомными аберрациями и мутациями отдельных менделевских генов, изучены относительно хорошо.
Их патогенез можно раскрыть благодаря изучению действия отдельных генов (см. разд. 4) или опираясь на анализ того, как явные хромосомные дефекты приводят к нарушению развития (см. гл. 2). Есть данные, свидетельствующие о том, что семейное накопление наблюдается при многих заболеваниях. Однако, чтобы доказать, что семейное накопление обусловлено общими генами, а не общей семейной средой, необходимо провести соответствующие исследования 1см.
разд. 3.6). Разработан ряд экспериментальных подходов для того, чтобы отличить эффекты среды от эффектов наследственности. Такие подходы включают сравнительное изучение монозиготных близнецов с раздельным воспитанием партнеров или сравнительный анализ частоты заболеваний у кровных и приемных родственников приемных детей (см.
разд. 8). Если идентичные близнецы даже в разных средах обнаруживают более высокую конкорданз-- ность, чем ДЗ близнецы в сходных средах, естественно предположить, что эта конкордантность обусловлена генетическими, а не средовыми факторами. Аналогично если приемные дети оказываются более сходными со своими биологическими, а не приемными родственниками, то в этом случае можно определенно говорить об эффектах генетических факторов. Иногда также сравнивают частоту признака или болезни у супругов, которые живут в общей среде, с частотой среди кровных родственников, у которых общими являются как наследственность, так и среда.
Отсутствие корреляции между супругами и наличие ее между кровными родственниками также свидетельствуют в пользу значимости генетических факторов. Основываясь на данных различных исследований этого типа, можно считать, что роль генетических факторов оказывается Следовые факторы наследоВание и Главные гены Совокупность генетических ~ факторов ~ь Попигены ( "генетический фон "1 Наша концепция мультифакториального наследования схематически изображена на рис. 3.74. Нам хотелось подчеркнуть потенциальную роль одного илн нескольких главных генов для многих предположительно мультнфакториальных признаков.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
