Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 96
Текст из файла (страница 96)
Данные близнецовых исследований показали, что конкордантность по ИБС значительно выше среди МЗ близнецов, чем среди ДЗ [22971. Однако такие исследования сталкиваются с недостаточной надежностью клиническо1о диагноза заболевания. Идеальное близнецовое исследование ИБС должно быть основано на данных ангиографин (или какой-то неинвазивной методики контрастнровання коронарных сосудов), более надежно оценивающей степень развития коронарного атеросклероза.
Относительно данных о семейном накоплении при коронарном атеросклерозе практически нет разных мнений. Частота ИБС примерно в 2 — 6 раз выше в семьях больных по сравнению с контрольными семьями (литературу по этому вопросу можно найти в [570; 650; 701; 858; 902)). Заслуживают внимания следующие факты, касающиеся характера семейного накопления повторных случаев ИБС. 1. Семейное накопление выражено сильнее в семьях более молодых пробандов с ИБС, т. е.
прн ранней итпемической болезни сердца. 2. Хотя у женщин частота ИБС ниже, чем у мужчин, для пораженных женщин характерно более выраженное семейное накопление, чем для мужчин, т.е. реже поражаемый пол имеет больший генетический «груз» (разд. 3.6.2). 3. Как свидетельствуют последние работы, семейный анамнез ранней ИБС (с началом до 55 лет) оказывается наиболее важным фактором риска для ИБС, т.е.
более значимым, чем все другие факторы риска (см. ниже [8301). 4. Гиперлипидемня, гипертония и диабет, сами в большой степени наследственно обусловленные, также являются факторами 3. Формальная генетика человека 301 риска для ИБС. Однако данные многих разных исследований свидетельствуют о том, что в целом семейное накопление при ИБС нельзя объяснить только этими тремя хорошо известными генетическими факторами риска [650, 830, 9093. Имеются дополнительные семейные факторы, которые вносят свой вклад в семейное накопление.
5. Семейное накопление признака не обязательно подразумевает его генетическую детерминацию. Обычно члены одной семьи живут в сходной среде, которая может содержать агенты, провоцирующие проявление ИБС у восприимчивых и предрасположенных членов семьи. Представляет интерес, что в отношении факторов риска для ИБС доказана ассортативность браков: в семьях супругов обнаруживается та же частота случаев ИБС, что и в семьях пробандов; супруги пробандов также страдают ИБС чаще, чем случайные индивиды в контрольной популяции (9083. Ассортативность брака проявляется в предпочтительной принадлежности обоих супругов к одному социальному слою, в одинаковости сгиля жизни, традиций питания, курения и т.д.
Следовательно, весьма вероятно, что существенная часть семейного накопления опосредована общесемейными средовыми факторами. Кроме того, могут иметь место сложные генотип-средовые взаимодействия. 6. Независимо от конкретной природы различных факторов риска — генетических или средовых, вовлеченных в подверженность при ИБС, семейный анамнез ранних форм ИБС позволяет идентифицировать индивидов н семьи с высоким риском с целью проведения мероприятий по предупреждению ишемической болезни сердца. Факгпоры риска. Для идентификации ряда факторов риска коронарного (и цереброваскулярного) атеросклероза было проведено обширное эпидемиологическое исследование. Особенно важными факторами риска являются возраст, мужской пол, гипертония, гиперхолестеринемня, низкие уровни липопротеинов высокой плотности (НРЬ вЂ” Гййй с1епьйу 1)рорго!е(п) и диабет г9031.
Другими факторами риска, вовлеченными в общую систему подверженности ИБС, являются гипертритлицеридемия, высокие уровни аполипопротенна В, низкие уровни аполипопротеина А-1, малоподвижный образ жизни, ожирение и определенные личностные особенности. Предполагают, что некоторые врожденные особенности строения сосудов и эластичных мышечных клеток в сосудистой стенке вносят свой вклад в подверженность ИБС г9033. Этн данные указывают на мультифакториальный характер этиологии ишемической болезни сердца.
Изучая характер и степень генетической детерминации тех илн иных факторов риска, среди них можно выявить собственно генетические факторы заболевания. Гиперяипидемии (см. табл. 3.37). Современные данные говорят о том, что гиперхолестеринемия и низкий уровень липопротеинов высокой плотности (НОЬ) представляют собой очень важные факторы риска (7233. Гипертриглицеридемию обычно не рассматривают как независимый фактор Г7183. Среди наследственных гиперлипидемий следует дифференцировать несколько форм.
Семейная гиперхолесгперинемия 167Ь 685, 8751. Наиболее хорошо изученным заболеванием является аутосомно-доминантная семейная гиперхолестерннемия (разд. 4.6) с частотой гетерозигот (в США) примерно 11500 (см. разд. 5.2.1.5). Для гетерозигот характерно повышение уровня как общего холестерина, так и холестерина липопротеинов низкой плотности (ЬВЬ— 1оы с)епайу 1(рорго1е(п). Среди пораженных мужчин 50'Ы проявляют ИБС в возрасте до 50 лет. Клинические симптомы ИБС у женщин обнаруживаются на 10 — 15 лет позже. Другие факторы риска, такие, как гипертония, курение, низкий уровень НВЬ, взаимодействуют с геном семейной гиперхолестеринемии и провоцируют более раннее проявление симптомов атеросклеротического процесса. Гомозиготы встречаются крайне редко.
В этом случае ИБС можно обнаружить уже до 20 или 30 лет жизни. Семейная гиперхолестеринемия распрост- 302 3. Формальная генетика человека Таблица 3.37. Широко распространенные гнперлнпндемнн, ассоциирующиеся с ишемической бо- лезнью сердца Фяхкоооогяче- дефект оксе нврушеяко Название Генетика Частота Частота квфврктов мвокврлв прожившие средний менее 60 лот возрвохо Сниженное Аномальный расщепле- рецептор ние Ь1УЬ Ь13Ь Семейная гивер- !/500 холестерннемня Аутосомно- доминантный «Полигенный» 3 бож 46 лет 5Уо Полнгенная гн- перхолестеринемня Семейная комбинированная гиперлипицемня Семейная гнлер- триглнцернлемня Гнперлнпндемия !болезнь потери ремнвнтов) Возраста- 53 лет ет Ау! осомно- доминантный Аутосомно- доминантный Гомозиготы по Аро Ех Повышенный синтез аро В 0,3 — ! обо !1-20оп 52 года Повышенный синтез ЧЬРЬ Сниженный катаболнзм ремнантов 4-5Ъо ! о оо 57 лет Аномальное связывание и дополнительные факторы 1 — 2оло !7!0000 50- бО лез Ь!Ы,-яянопротоквы низкой плотности, Чьтоь -вкповратоивы очень низкой плохвоотя " ородввй возраст больных мужского пола с инфарктом миокарда.
такой группе больных мужчин увеличи- вается. ранена во многих странах и популяциях. Лабораторная диагностика заболевания трудна, поскольку общедоступный тест для постановки окончательного диагноза пока отсутствует. Специальные. тесты на состояние функции рецепторов могут. быть выполнены лишь на базе исследовательской лаборатории (равд. 5.2.1.5). Семейную гиперхолестеринемию следует отличать на основе клинических, лабораторных и генетических критериев от различных других гиперхолестеринемий, связанных с иными приобретенными или генетическими нарушениями. Примерно 1 из 25 индивидов с высоким уровнем холестерина — носитель гена семейной гиперхолестеринемии.
При этом около 3 — 8о4 больных мужчин в возрасте 60 лет и моложе с инфарктом миокарда являются гетерозиготами по гену семейной гиперхолестеринемии !табл. 3.37). При снижении возраста, в котором происходит первый инфаркт миокарда, частота гетерозигот в Изоаллели длл Ь))Ь рецелторое? Изучение семейной гиперхолестерииемии имеет прикладное значение с точки зрения контроля за уровнем холестерина. Весьма вероятно, что существую~ аллели, каждый из которых определяет тот или иной тип ЬРЬ-рецепторов с разным аффинитетом к ЬРЬ !771 9331.
Вследствие этого носители аллелей с низкой способностью к ЬР1.- связыванию будут иметь более высокий уровень ЬРЬ-холестерина, чем носители рецепторов, которые связывают болыпе 1.Р1.-холестерина. Предполагается, что содержание 1.РЬ-холестерина у жителей западных стран превышает уровень насыщения, присущий рецепторам с низкой способностью к связыванию, что как раз и вызывает атеросклероз 1684). Такая система изоаллелей может по крайней мере частично обьяснить нормальный диапазон 3. Формальная генетика человека ЗОЗ уровней холестерина н наблюдаемые корреляции сибс — сибс и родитель †ребен (но не супруг †супр) по уровню холестерина [727). Подобная изоаллельная изменчивость может лежать и в основе поли- генной гиперхолестеринемии. Семейная комбинированная гиперлипидемия. Исследования пробандов с гиперлипидемиями привели к выделению ряда самостоятельных семейных форм, при которых обнаруживается либо повьппение уровней как холестерина, так и триглицеридов (тип П Ь), либо повышение уровня только холестерина (тип 11) или только триглицеридов (тип 1Ч).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
