Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 97
Текст из файла (страница 97)
Эти нарушения называют иногда «множественной липопротеиновой гиперлипидемней» (семейная комбинированная гиперлипидемия), которая, вероятно, широко распространена в общей популяпии (частота 1(100 — !1300) [583). Оказалось, что этот признак сегрегирует как менделевский, но в субпопуляции индивидов до 30 лет обнаруживает неполную пенетрантность, в силу чего его выявление требует обширных семейных исследований.
Описано несколько больших родословных с этим признаком. Недавно было высказано предположение, что повышение уровня аполипопротеина В является более подходящим маркером, чем другие характеристики липидов. Применение этого маркера позволит проще и точнее диагностировать семейную комбинированную гиперлипидемию [712). Повышенное содержание аполипопротеина В выявляется примерно у 10ьгь больных с инфарктом миокарда в возрасте до 60 лет. При исследовании семей пробандов с этой формой гиперлипидемии, ио без инфаркта миокарда обнаружена поразительно высокая частота ранних случаев ИБС среди родственников [594).
Семейная гипертриглицеридемия. Некоторые авторы предположили существование достаточно распространенного аутосомнодоминантного признака, связанного с высоким уровнем только триглицеридов. У детей его не обнаружили. Можно, однако, оспаривать связь данного признака с ИБС. Его изучение сталкиваешься с трудностями, обусловленными большой изменчивостью уровня триглицеридов, на содержание которых влияют многие факторы, включая пищевой рацион и алкоголь. Многие исследователи сомневаются в том, что изолированная гипертриглицеридемия любого типа может быть фактором риска для ишемической болезни сердца [718).
Для обсуждаемого варианта аутосомно-доминантной гипертриглицеридемии какой- либо первичный дефект пока не вьивлен. Дисбеталилопротеинемия тиоа Ш. Днсбеталипопротеинемия этого типа бывает только у гомозигот по соответствующему аллелю аполипопротеина Еэ (генотип Е,1Е,), который обнаруживается примерно у 1'!4 лиц европейских популяций.
Для проявления этого заболевания необходимы дополнительные факторы, повышающие уровень липидов, например семейная комбинированная гиперлипидемия или различные вторичные формы гиперлипопротеинемии. Следовательно, это заболевание — результат взаимодействия двух генетических аномалий или генетических и приобретенных нарушений.
Хотя частота лежащего в основе признака генетического полиморфизма довольно высокая (1ьгь), само заболевание редкое (1,г!0 000). Ассоциации ишемической болезни сердца е генетическими маркерами [570, б01) Белковые маркеры. Полиморфные генетические системы, биохимически н патофизиологически связанные с болезнью, служат «генетическим фоном», который повышает вероятность для определенных индивидов оказаться пораженными. Анализ таких полиморфизмов может привести к идентификации группы маркеров, которые вносят существенный вклад в подверженность заболеванию. При коронарном атеросклерозе исследовали много разных маркеров.
Вклад большинства из них в этнологию невелик. У индивидов с группой крови А с большей вероятностью может образоваться в сердце тромб; более высок у них и уровень холестерина. Минорные эффекты повышения уровня холестерина связаны с несекреторным геном, генами гаптоглобина 2 и Ош*-генами. Генетический 304 3. Формальная генетика человека вариант липопротеина 1.ра ' (родственного, но отличного от ЬР1.-липопротеина) обнаруживается с более высокой частотой (в 2-3 раза) среди больных ИБС в скандинавских странах. Лица с 1.ра', так же как и лица с )3-липопротеиновым вариантом А8Х, имеют более высокий уровень холестерина.
У индивидов с А8Х" содержание холестерина ниже. Генетический полиморфизм, затрагивающий аполипопротеин (локус Е расположен в хромосоме 19), оказывает существенное влияние на уровни липидов [8743. Гомознготы Ет!Ет и частично Ет-гетерозиготы имеют более низкий уровень холестерина, чем индивиды с другими генотипами. Влияние соответствующих аллелей на частоту гиперлипидемии н ИБС еще не вполне очевидно [916; 786; 23723; убедительные различия не выявлены, а интерпретация данных затруднена, поскольку генотип Ет!Ет ассоциирует с гиперлипопротеинемией типа П1 (или болезнью утраты ремнантов), которая представлена в группе больных с ИБС с высокой частотой.
ДНК-маркеры [560г 9533. Интенсивные исследования по молекулярной генетике аполипопротеинов и ферментов, вовлеченных в метаболизм липидов, привели к созданию ДНК-зондов для многих из этих генов, Зонды используются с разными целями. Сцепленный с локусом 1.РЬ-рецептора полиморфизм по длине рестрикционных фрагментов [7191 оказывается полезным для доклинической диагностики в тех семьях, в которых данные о повышении холестерина остаются не совсем ясными для интерпретации, но имеется по крайней мере один надежно диагностированный больной. Таким способом можно продемонстрировать и изоаллельную изменчивость 1.РЬ-рецептора (см выше). Прямые диагностические зонды для дефектных генов ЬРЬ-рецепторов пока еще отсутствуют, и их создание представляет собой проблему (4.6.4).
Различные аполипопротеиновые зонды используют для изучения популяций больных гиперлипидемией и ИБС [916, 9!7). Полиморфизм ДНК, связанный с А1--. — СП1-локусом (хромосома 11), чаще обнаруживается при неспецифицированных трнтлицеридемиях [8513 н у переживших инфаркт миокарда [660). Вот почему предполагают, что один из вариантов кластера аполипопротеиновых генов (А,С1П), тесно сцепленный с этим ДНК-маркером, способствует проявлению гиперлипидемни и ИБС, Описана вставка в пределах покуса А1 — СП1, которая в гомознготном состоянии обусловливает тяжелую форму ИБС вследствие значительного снижения уровня НР1 [8913. С другой стороны, был обнаружен ДНК-маркер, который сегрегирует совместно с геном аполипопротеина АП (в хромосоме 1) [8641.
Поскольку уровень аполипопротенна АП связан с реакцией НРЬ на диету, то с помощью данного маркера можно идентифицировать индивидов, резистентных к атеросклерозу. Недавно был клонироваи ген аполипопротеина В [6265, что позволит осуществить в дальнейшем множество исследований по генетике этого важного липопротеина. Ожидается, что будет выяснена природа некоторых кполигенных» гиперлипидемий, возникающих за счет полнморфизма различных генов аполнпопротеинов, ферментов и рецепторов, а также благодаря взаимодействию этих ~снов. Исследования, которые заключаются в сравнении частоты полиморфизма длины рестрикционных фрагментов у больных и в контроле, следует интерпретировать осторожно, в особенности если большие различия не обнаружены. Важно помнить, что доказать этническую идентичность контрольной популяции довольно трудно, а малые различия в генных частотах, обусловленные как разным происхождением генов, так и случайными флуктуациями, могут приводить к самым неожиданным результатам.
Уровни липопротеинов высокой плотности (Н1)Ь) (б537. Низкий уровень НРЬ плазмы рассматривается как фактор повышенного риска для ишемической болезни сердца на популяционном уровне. Аутосомно-доминантный тип наследования низкого уровня НРЬ был обнаружен в большой родословной с ИБС. С другой стороны, описаны 3. Формальная генетика человека 306 родословные с высоким уровнем НО1. и необычно болыпой продолжительностью жизни.
Пока неизвестно, обусловлен ли этот фенотип одним геном или мультифакториальной системой [724). На основании ряда близнецовых и семейных исследований можно сделать вывод, что уровень НО1 генетически детерминирован, однако в какой степени — остается неясным. Генетические факторы, отличные от линидов. Факт семейного накопления при ишемической болезни сердца без повышения уровня липидов предполагает наличие генетических и средовых факторов, кото-' рые не влияют на их содержание.
Чтобы обнаружить такие факторы, необходима очень большая работа. Реакция кровеносных сосудов на атерогенные стимулы и выявление генов, вовлеченных в детерминацию гипертонии (как фактора риска для ИБС),— вот лишь немногие возможные области дальнейших исследований. Приложения. Можно ли предупредить ранние формы ишемической болезни сердца? Факт снижения смертности от этих заболеваний за последние 15 лет в США означает, что на их проявление влияют различные изменения среды. Следовательно, необходимо обратить особое внимание на разработку методов идентификации групп высокого риска.
Гипертония является важным фактором риска как для ИБС, так и для цереброваскулярных нарушений. Поскольку этот признак легко регистрируется„целесообразно проводить популяционный скрининг. Гипертония — семейное заболевание, поэтому выявление гипертоников обязательно должно сопровождаться обследованием родственников первой степени родства [5961. Сплошной популяпионный скрининг на гяперлипидемию по показателям уровней холестерина и триглицеридов в настоящее время вряд ли оправдан. Действительно. если в качестве границ выбирать верхний 5" -ный уровень триглицеридов или холестерина, то будет идентифицировано о1- ромное количество гиперлипидемиков.
Однако точный порог для выявлении оп- ределенной группы риска (например, по ИБС) неизвестен, поскольку повышение риска происходит плавно. (Правда, в медицинской генетике уже имеются прецеденты использования произвольного порога, например, в случае амниоцентеза у беременных женщин старше 35 лет с целью выявления трисомии по 21 хромосоме.) Можно также измерять уровни НО1.
и разработать алгоритм идентификации и терапевтического контроля для группы лиц с высоким риском проявления атеросклероза. Однако длительное лекарственное вмешательство вновь поднимает вопрос об отдаленных последствиях. Для разработки различных профилактических мероприятий необходимы широкомасштабные долговременные исследования. В Финляндии [845) и Станфорде (Калифорния) [6581 с помощью средств массовой информации (газеты, телевидение, радио) пропагандируются прекращение курения, разумная диета, гимнастика и мониторинг кровяного давления.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
