Фогель, Мотульски - Генетика человека - 1 (947311), страница 95
Текст из файла (страница 95)
Для широко распространенных заболеваний особенно вероятно, что достаточно малое число потенциально идентифицируемых главных генов может определять основной вклад в генетическую этнологию и объяснять преобладающую часть генетической изменчивости. Такие гены не действуют в вакууме. Считается, что совокупность всех других генов, против которых действуют главные гены, образует «генетический фоп» Хорошо известно, что генетический фон может модифицировать экспрессию главных генов гразд. 3.1.7), В случае врожденных дефектов определенную роль могут играть и случайные факторы г919). Их нельзя назвать ни генетическими, ни чисто средовыми, они действуют стохастически. Например, лтожно себе представи~ь, что некоторые пороки сердца возникают вследствие чисто случайной утраты синхронности в сложной динамической последовательности его сжатий и расширений. Таким образом, относительно иизкую конкордаты ность г еце тически детерминированных врожденных дефектов у МЗ близнецов можно по крайней мере частично объяснить случайными факторами.
Другие факты дискордантности можно связать, как уже упоминалось ранее, с синдромом «переливания», иногда наблюдаемого у МЗ близнецов. Наиболее вероятно, что плодотворность дальнейших исследований по генетике широко распространенных заболева- 298 3. Формальная генетика человека тначительной для следующих заболеваний: 1) широко распросграненные врожденные пороки 1т.е. дефекты нервной трубки, расщелины губы и неба, косолапость, врожденные пороки сердца и другие); 2) широко распространенные психические заболевания (шизофрения и аффективные заболевания); 3) широко распространенные болезни среднего возраста 1диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца).
Результаты семейных исследований этих заболеваний не согласуются с простым менделевским наследованием. Анализ, основанный на различных полигенных моделях, позволил сделать вывод о том, что в этнологию этих болезней вовлечены многие неспецифические гены, действующие вместе со средовыми факторами. Первичный биологический эффект этих генов остается неизвестным и рассматривается как «черный ящик».
Обычно считают, что количество генов относительно велико и что вклад в патогенез болезни каждого из вовлеченных индивидуальных генов относительно мал, т.е. предполагается аддитивное действие этих генов. В случаях когда болезнь проявляется как качественный признак с двумя альтернативными классами «норма» и «пораженные» (например, как при врожденных уродствах), предполагается наличие порога. Считается, что если сумма факторов, действующих иа индивид, превышает этот порог, то заболевание проявляется.
В других случаях, когда число генов недостаточно и значение подверженности индивида оказывается меньше порогового, но вблизи него, это может проявляться не как болезнь, а скорее как отклонение. Рес. 3.74. Концептуальная модель причин мультифакториальнот о заболевани». В отличие от традиционных моделей подчеркивается важность главных геков. 8. форманьнан генетика человека 299 ний будет определяться детальным изучением индивидуальных генов на основе комплекса генетических, биохимических, иммунологических, клинических и статистических методов.
Биометрический подход сам по себе вряд ли может создавать новое знание. 3.8.!4.1, Биологические и патофизиологическив подходы к генетической этиологии широко распространенных заболеваний .4нализ гетерагвнности, Идентификация моногенны к форм. Часто возникает необходимость обосновать с помошью соответствуюших клинических, лабораторных и генетических методов выделение в пределах мультифакториальных заболеваний редких вариантов как самостоятельных форм патологии с четким менделевским наследованием.
Вполне успешно это было осушествлено в о~ношении, например, Х-сцепленной недостаточности гипоксантнн-фосфорибозил- — трансферазы (НРКТ) при подагре [737) и семейной гиперхолестеринемии при ишемической болезни сердца [686). Клиническая популяционна.ч генетика. В пределах гетерогенных заболеваний, таких, как умственная отсталость [835), глухота [669), слепота [670) и ишемическая болезнь сердца [686), на основе клинических, лабораторных и семейных исследований репрезентативных выборок пробандов можно отделить семейные случаи от спорадических. С другой стороны, статистический и биохимический анализ спорадических случаев позволяет идентифицировать определенные варианты с аутосомнорецессивным наследованием. В пределах семейных форм также можно выявить генетическую гетерогенность, обусловленную ках разными вариантами простого моно- генного наследования в одних случаях, так и клиническими формами с мультнфакториальным наследованием в других.
Такие семейные исследования больших групп больных наиболее информативны, конечно, если они используют одновременно самые современные лабораторные методики. 1!оиск биологической гетерогенногти, Генетики должны быть осведомлены о достижениях биомедицинских исследований тех заболеваний, которыми они интересуются. Весьма желательно включение в генетические исследования новейших биохимических и молекулярных методов. Равным образом тем, кто интересуется патофизиологией и биохимией конкретного заболевания, часто может помочь генетически ориентированное исследование данной патологии. Полиморфизм и болезнь. Некоторые высокополиморфные гены человека могут быть частью генетической компоненты дифференциальной подверженности заболеванию.
В качестве примера можно привести зависимый от малярии полиморфизм Но8, В-талассемию, недостаточность глюкозо- 6-фосфатдегндрогеназы (О6Р(3), а также антиген Даффи [1952). Ассоциации аллелей Н1.А-системы с некоторыми заболеваниями часто представляют особый интерес и могут быть связаны с различиями в нммунном ответе на собственные антигены [48).
С патофнзиологнческой точки зрения ассоциации различных заболеваний с г руппами крови АВО менее ясны [211). Наиболее успешным подходом к использованию полиморфных маркерных генов будет тот, который ориентируется на маркеры, патофизиологнчески связанные с заболеванием. Случайные генетические маркеры, исследуемые прн случайно выбранных заболеваниях, вряд ли приведут к получению значимых результатов. Гетерозиготы по редким патологически,и мутаци.чм могут быть особенно предрасполозкены к проявленшо функционально родственных мультнфактариальных заболеваний.
Даже в случае редкой аутосомно-репессивной патологии в популяции имеется много гетерозигот (табл. 3.6). Такие гетерозиготы могут обладать высоким риском проявления того или иного мультифакториального заболевания, патофизиологически связанно~ о с данным фер- 300 3. Формальная генетика человека ментатнвным дефектом [13403. В качестве примера приведем гетерозигот с редкой аутосомно-репесснвной метгемоглобинемией; у них этот признак не проявляется, пока они не принимают лекарства, индуцируюшие образование метгемоглобина.
Гомозизоты по нормальному аллелю синтезируют метгемоглобин-редуктазу в количестве, достаточном для снижения уровня метгемоглобина, индуцированного лекарством. В то же время гетерозиготы синтезируют этот фермент в достаточном . количестве (50'7ь от нормы) только при обычных условиях, но когда содержание мепемоглобнна повышается под действием лекарст венной терапии, фермента явно не хватает.
Другими примерами высокой подверженности гетерозигот патологии служат повышенная частота рака среди гетерозигот с атаксией-телеангиэктазней и синдромом Блума (разд. 5.1.6) и повышенная частота гетерозигот по недостаточности а,-антитрипсина среди больных хронической эмфиземой легких [7491 (разд. 3,7.4). 3.844,2. Генстико ише»зоческой болезни сордло (ИБ() [847; 827; 570) Частота ишемической болезни сердца весьма варьирует в разных частях света.
Самая высокая частота этого признака характерна для «западных» стран [5803. В экономически слаборазвитых популяциях частота этого заболевания очень низкая. В США на протяжении многих лет смертность от ИБС увеличивалась, однако в последние 15 лет существенно снизилась.
Это свидетельствует о сильном влиянии средовых факторов [7631. Важную роль среды обнаруживает также возрастаюший уровень ИБС среди мигрантов из стран с низкой частотой (например, из Японии) при их переезде в регионы с высокой частотой (например, в США) [7301. Генетически ориентированные исследования атеросклероза имеют своей целью: а) выявить генетические различия между индивидами, предрасположенными к атеросклерозу; б) отделить генетические детерминанты от средовых и в) идентифицировать группы с высоким риском раз- вития атеросклероза для проведения в них профилактических мероприятий. С развитием исследований, используюших соответсгвуюшие генетические и другие «маркеры», оказалось возможным идентифицировать все большее число лиц, генетическая конституция которых делает их более восприимчивыми к определенным средовым факторам (включая диету), способствующим развитию коронарного атеросклероза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
