Диссертация (1335905), страница 6
Текст из файла (страница 6)
С этой цельюиспользуются соли металлов (кальция, магния, алюминия, лантана, железа) иполимеры, принимаемые во время приема пищи. Эффект снижения фосфора приприемеразличныхФСПсопоставим.Вбольшинстверегистрационныхисследований снижение уровней фосфатов а фоне приема ФСП в среднемсоставляло около 30% [49, 79, 136]. Основные различия между препаратами29определяются отрицательными и положительными эффектами, не связанными судалением фосфатов.Наиболее часто применяемыми являются наиболее доступные и при этомвысокоэффективные кальцийсодержащие препараты (кальция карбонат и кальцияацетат).
Побочным эффектов при их применении является частичное всасываниекальция, которое может иметь положительное значение при необходимостикоррекции гипокальциемии. При избыточном поступлении кальция в организмвследствие абсорбции на фоне приема больших доз кальциевых ФСП, котороеможет потенцироваться при сочетанном применением с препаратами активнойформы витамина D, увеличивающими всасывание кальция в кишечнике,увеличивается скорость прогрессирования сосудистой кальцификации,приводиткувеличениюрискасердечно-сосудистыхосложненийчто[25].Существующие рекомендации предлагают ограничить суточное поступлениеэлементарного кальция до 2 г/сут., а кальция в составе ФСП до 1,5 г/сут., иизбегать приема препаратов данной группы при наличии гиперкальциемии иналичия проявлений выраженной сосудистой кальцификации.Вторым по частоте использования является анионообменный полимерсевеламер, изначально применявшийся в виде хлорида, а затем, карбоната.Вследствие большого молекулярного веса, в отличие от других ФСП, онпрактически не всасывается в кишечнике, не вызывая связанные с этим побочныеэффекты.
Известными положительными свойствами данного препарата являетсяположительное влияние на липидный профиль, повышение уровня сывороточногофетуина-А, снижение уровня FGF-23, снижение воспалительных маркеров [42,129]. Отрицательным моментом, ограничивающим его широкое применение,является относительно высокая стоимость препарата.Положительными моментами карбоната латана является относительнонебольшое количество принимаемых таблеток, снижение кальциевой нагрузки созначимым снижением частоты гиперкальциемии и замедление обмена костнойткани у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом [59]. В редких случаях его30приема, на фоне применения больших доз, отмечалось накопление препарата втканях, в частности в печени [99].
При этом в исследованиях безопасности, сдлительностью наблюдения более 6 лет, значимой гепатотоксичности илиповреждения других органов не выявлялось [80].ФСП на основе комбинации солей кальция и магния оказались сравнимы поэффективности с севеламером. При их применении отмечалось повышениеуровня магния в крови на 0,3 ммоль/л, который при этом не достигалпотенциально опасных значений [57]. Повышение уровня магния у пациентов надиализе может иметь положительное значение [15]. Так, в работе Z.
Massy былапоказана способность магниевых ФСП замедлять прогрессирование сосудистойкальцификации [111]. А в наблюдательном исследовании из Японии выявленасвязь более низких значений магния сыворотки с ухудшением результатовлечения,причемповышениеуровнямагниядоуровня1,6ммоль/лассоциировалось с лучшими исходами [84].АлюминийсодержащиеФСПявляютсянедорогостоящими,высокоэффективными препаратами, применение которых потенциально можетприводить к развитию хронической алюминиевой интоксикации при длительномприменении вследствие частичной абсорбции при практическом отсутствиивыведения при выраженной почечной недостаточности.
Данная интоксикацияпроявляетсятяжелымиустойчивыминарушениямисостороныЦНС(энцефалопатия с проявлениями, сходными с болезнью Альцгеймера), костнойткани (алюминиевая остеомаляция с развитием блока минерализации) и приводитк развитию резистентной к терапии микроцитарной анемии вследствиевыраженных нарушений обмена железа. Тяжесть потенциальных осложнений иотсутствие эффективных вариантов их терапии заставляет с осторожностьюотноситься к их применению. В соответствии с рекомендациями KDIGO,рекомендуетсяизбегатьпримененияалюминиевыхФСП,авнеобходимости ограничиваться курсами лечения не более 2 месяцев в год.случае31В фазе клинических испытаний находятся ФСП на основе солей железа. Поданным исследований третьей фазы, препараты данной группы оказалисьсопоставимы с севеламером по выраженности снижения фосфатов, частотепобочных реакций и доле пациентов, прекративших прием препарата.
Отмечаласьнезначительная абсорбция железа в кишечнике с умеренным повышениемкоэффициента насыщения трансферрина железом [182]. В настоящее времяпроводятся клинические исследования, по изучению безопасности препаратовданной группы.Важным вопросом применения ФСП является приверженность лечению.Доля пациентов, не принимающих назначенные ФСП составляла в разных отчетах22-74% (в среднем 51% по данным систематического обзора [90]).Эффекты применения ФСП изучены преимущественно для диализныхпациентов. Возможность применения ФСП на более ранних стадиях ХБП покаостается не ясна.
Первые исследования по применению ФСП у пациентов надодиализном этапе показали увеличение скорости прогрессирования сосудистойкальцификации [10].В качестве альтернативного варианта уменьшения всасывания фосфора вкишечнике рассматривается возможность влияния на натрий-фосфорные котранспортеры эпителия кишечника. Одним из известных блокирующих ихсоединенийявляетсяникотиноваякислота,практическоеиспользованиесоединений которой с целью снижения всасывания фосфора в кишечникенаходится в процессе изучения [4].1.5.1.4. Препараты витамина DС целью коррекции вторичного гиперпаратиреоза могут применятьсяпрепараты различных форм витамина D. На ранних стадиях ХБП и на раннихстадиях развития ВГПТ более актуально применение препаратов пищевой формы,с целью коррекции очень широко распространенного в популяции пациентов с32ХБП дефицита 25(ОН)D.
В связи со сниженной активностью почечной альфагидроксилазы в поздних стадиях ХБП образование кальцитриола замедлено. Темне менее, коррекция дефицита 25(ОН)D может приводить к повышениюобразованиякальцитриолаизамедлениюпрогрессированиявторичногогиперпаратиреоза. В более поздних стадиях коррекции дефицита запасной формывитамина D становится недостаточно, и для подавления синтеза ПТГприменяются активаторы рецепторов витамина D в дозах, обеспечивающихэкстрафизиологическую стимуляцию рецепторов.1.5.1.4.1. Препараты пищевого витамина D (холекальциферол,эргокальциферол).Дефицит пищевого витамина D (25(OH)D) очень широко встречается упациентов с ХБП, что связано с множеством факторов: ограничение потребленияпродуктов, содержащих витамин D, ограничение инсоляции, дефицит витамин Dсвязывающего белка.
Восполнение дефицита пищевой формы витамина Dобоснованосохраняющейсяактивностьювнепочечныхтканевыхальфа-гидроксилаз, и в первую очередь направлено на реализацию эффектов витаминаD,несвязанныхсминеральнымобменом(воздействиенаРААС,провоспалительные цитокины, модуляция клеточного иммунитета), котороеможет приводить к снижению риска сердечно-сосудистых и инфекционныхосложнений.
Известно, что витамин D отчасти за счет подавления пролиферациимезангиальных клеток замедляет развитие гипертрофии клубочков,снижаетуровень ангиотензина II, вследствие чего может оказывать нефропротективноедействие [23].Восполнение 25(ОН)D у пациентов с ХБП сопровождается повышениемуровня кальцитриола в сыворотке крови и угнетением образования ПТГ упациентовнапреддиализныхстадияхХБП,новыраженностьэффектаоказывается существенно ниже, чем при применении активаторов рецепторов33витамина D.
Так, при назначении препаратов пищевого витамина D при ХБП 3-5стадии в исследовании L. Kooienga et al. отмечалось увеличение доли пациентовсо снижением ПТГ более чем на 30% [96]. При этом в рандомизированномконтролируемом исследовании C. Kovesdy et al. доля пациентов с указаннымснижением ПТГ в группе принимавших эргокальциферол составляла 18% всравнении с 53% для пациентов, получавших парикальцитол [97].Всвязисвыраженнымснижениемактивностипочечнойальфа-гидроксилазы, у пациентов на диализе препараты пищевой формы витамина Dприменяютсяредко.Хотявединичномрандомизированномплацебоконтролируемом исследовании в группе диализных пациентов со среднимвозрастом 75 лет с выраженным преобладанием мужчин (75%), с близкими крекомендуемым значениями основных лабораторных маркеров минеральногообмена (Са - 2.18 ± 0.12 ммоль/л, Р – 1,64 ± 0,46 ммоль/л, ПТГ - 312 (206–447)пг/мл), назначение холекальциферола в течение года приводило к значимомуснижению ПТГ (в среднем на 115 пг/мл), при незначимых изменениях уровнейкальция и фосфора, и без увеличения скорости прогрессирования сосудистойкальцификации [58].
При этом в большинстве других исследований у пациентовна диализе применение холекальциферола сопровождалось коррекцией дефицита25(OH)D, но без значимого влияния на уровень ПТГ и другие маркеры костногообмена [115]. Учитывая потенциальные положительные эффекты препаратовпищевого витамина D, не связанные с минеральным обменом, большинствоэкспертов склоняются к необходимости коррекции дефицита 25(OH)D. В работеS.
Dusilová-Sulková et al. была показана возможность безопасного применениякомбинации холекальциферола с парикальцитолом для терапии вторичногогиперпаратиреоза [159].1.5.1.4.2. Препараты активной формы витамина D (активаторырецепторов витамина D)Основным активатором рецепторов витамина D является кальцитриол,идентичный продуцируемому в организме D гормону, который синтезируется в34организме в результате двух этапов гидроксилирования холекальциферола в 1 и25 положении атомов углерода, проходящих соответственно в клетках почек ипечени, после чего он обретает способность воздействовать на рецепторы вклетках различных органов (почки, кишечник, костная ткань, и другие).Связываясь с ядерными рецепторами витамина D, препараты данной группыобразуют активные комплексы, способные проникать через клеточную мембрануи взаимодействовать с ДНК хромосом.
При этом они оказывают влияние нафункционирование более 200 генов.Активация рецепторов витамина D паратиреоцитов приводит к угнетениютранскрипции гена препро-ПТГ, увеличению продукции рецепторов витамина D икальциевых рецепторов и замедляет пролиферативную активность [149], что всовокупности приводит к снижению образования и секреции ПТГ.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
