Диссертация (1335905), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Вследствие этого замедляетсяреабсорбция фосфатов и возрастает выведение фосфора [33]. Другими важнымиэффектами FGF-23 является снижение активности почечной альфа-гидроксилазыи повышение активности 24-гидроксилазы, что, как следствие, приводит кснижению содержания в крови активной формы витамина D (кальцитриола) какза счет снижения образования, так и за счет преобразования в менее активнуюформу 24,25(OH)2D [17]. Важной и частой причиной недостаточности активнойформы витамина Dпри ХБП является также сниженное содержаниепредшественника активной формы витамина D кальцидиола вследствие дефицитаинсоляции и снижение его поступления в организм с продуктами питания на фонеограничений в диете [21].
Снижение уровня кальцитриола вследствие дефицитапредшаственника и замедление его преобразованияприводит к уменьшениювсасывания фосфора и кальция в кишечнике, опосредованное через экспрессиюнатрий-фосфатных котранспортеров и кальциевые транспортные белки в клеткахэпителия кишечника, с одной стороны, и уменьшению угнетающего влияниякальцитриола на продукцию ПТГ в паращитовидных железах, с другой. Какследствие увеличивается продукция ПТГ паратиреоцитами.
Так же, как и FGF-23,ПТГ является фосфатурическим гормоном, и уменьшает реабсорбцию фосфатов в20проксимальных почечных канальцах, приводя к повышенному выведениюфосфора. При прогрессирующем снижении количества функционирующихнефронов, при СКФ менее 25 мл/мин [22], компенсаторные механизмыпостепенно оказываются недостаточными, и развивается гиперфосфатемия.Повышениеуровняфосфорастановитсядополнительнымфактором,способствующим повышению уровня ПТГ в сыворотке крови. ПричемгиперфосфатемияможетприводитькповышениюсекрецииПТГкакнепосредственно воздействуя на паратиреоциты, за счет замедления разрушенияиРНК ПТГ [153], так и путем снижения фракции ионизированного кальция за счетего частичного связывания [144].
Наиболее мощным стимулом для повышенияпродукции ПТГ является гипокальциемия, которая развивается как вследствиевыраженного снижения образования кальцитриола с уменьшением всасываниякальция в кишечнике, так и гиперфосфатемии, приводящей с снижению фракцииионизированного кальция, и начинает проявляться при СКФ ниже 15 мл/мин. Приее возникновении скорость прогрессирования вторичного гиперпаратиреозасущественно возрастает.1.3.1.
Изменения костной ткани при вторичном гиперпаратиреозеИзменения костной ткани при вторичном гиперпаратиреозе изначальноносят компенсаторный характер, и связаны с необходимостью поддержанияуровня кальция в сыворотке крови в узком диапазоне, что необходимо длянормального функционирования многих ферментативных процессов, системыкоагуляции, передачи нервных импульсов. Существуют быстрый и медленныймеханизмы реакции костной ткани, направленные на поддержание уровнякальция в крови. В случае быстрых снижений уровня кальция, и как следствиебыстром повышении ПТГ, под контролем остеоцитов из кости через системумножественных мелких канальцев (canaliculi) могут быстро выделяться ионыкальция из окружающих остеоциты пространств.
При длительно повышенномуровне ПТГ этого компенсаторного механизма становится недостаточно, и впроцесс вовлекаются основные клетки костной ткани – остеокласты и21остеобласты. В первую очередь под воздействием ПТГ происходит активацияостеобластов, имеющих соответствующие рецепторы на своей поверхности.
Это,с одной стороны, приводит к увеличению образования клеток данной линии, а сдругой,копосредованнойчерез систему остеопротегерин/RANKL/RANKстимуляции остеокластов, с увеличением их количества и образования активныхклеток. В результате согласованно возрастает число и активность какостеобластов, так и остеокластов, что приводит к увеличению скорости обменакости. При этом значимо увеличивается доля зон, находящихся в процессеминерализации, и соответственно, фракция свободных ионов кальция и фосфатов,которые при необходимости могут использоваться организмом для поддержаниягомеостаза(коррекциигипокальциемии).Придлительномтяжеломгиперпаратиреозе выраженное изменение скорости обмена костной тканиприводит к деформации трабекул с изменением архитектоники кости, чтоприводит к увеличению риска переломов.
Кроме того, выраженная активацияостеобластов может приводить к неконтролируемому синтезу коллагеновыхбелков с развитием фиброза межтрабекулярных зон с замещением костного мозга(уменьшением плацдарма кроветворения). Как следствие может развиватьсярезистентная к терапии апластическая анемия. Более быстрые и интенсивныеизменения при вторичном гиперпаратиреозе происходят в трабекулярной кости, вкоторой процессы ремоделирования протекают более активно.1.3.2. Паратиреоидная гиперплазияОднимизважныхмоментовпрогрессированиявторичногогиперпаратиреоза является развитие гипертрофии, а затем диффузно-очаговойгиперплазии и аденоматозной трансформации паращитовидных желез [62].Молекулярные механизмы развития гиперплазии окончательно не ясны.
Обувеличении паращитовидных желез при почечной недостаточности известноначиная с работ Albright в 1937 году [28]. По современным представлениямпаратиреоидная гиперплазия развивается при длительном воздействии связанныхс уремией стимулов, способствующих повышению секреции ПТГ. При этом22большоезначениеимеетизменениесоотношенияпролиферативныхиантипролиферативных факторов. Так, FGF-23, продукция которого увеличиваетсяпри развитии почечной недостаточности, является мощным пролиферативнымфактором [138], а кальцитриол, образование которого существенно снижается приестественномтеченииантипролиферативнойХБП,активностьюобладает[68].выраженнойВажнаярольсистемнойвразвитиигиперпаратиреоидной гиперплазии в настоящее время отводится повышеннойэкспрессии в паратиреоидной ткани трансформирующего фактора роста альфа(TGF-α) [65] и его рецептора – рецептора эпидермального фактора роста (EGFR)[30].
Под воздействием этих факторов развивается диффузная гиперплазия тканижелезы с множественными очагами, склонными к слиянию. По мере слиянияразмеры узлы увеличиваются, а их количество уменьшается. Выделяют несколькостадий гиперплазии: диффузную, множественную узловую и одноузловую. Помере прогрессирования пролиферативных изменений отмечается одновременноезначимое уменьшение образования рецепторов к кальцию и витамину D. Вмногочисленных ранних работах была показана потребность в более высокихзначениях ионизированного кальция, необходимых для подавления секреции ПТГв моделях экспериментальной почечной недостаточности [43, 78, 173], чтокосвенно свидетельствует в пользу снижения плотности кальциевых рецепторов.В последующем факт уменьшения количества, как кальциевых рецепторов, так ирецептороввитаминаD,былподтвержденвиммуногистохимическихисследованиях [149].
Поскольку все известные варианты эффективной терапиивторичного гиперпаратиреоза связаны с воздействием на эти рецепторы, тоуменьшение их количества является одной из основных причин снижениячувствительности к проводимой терапии. При развитии множественной узловойгиперплазии медикаментозная терапия становится неэффективна.1.3.3. Асимметрия изменений в паращитовидных железахВ организме одновременно функционирует несколько паращитовидныхжелези процессы секреции ПТГ и пролиферации происходят в них23неравномерно.
Асимметрию гиперплазии паращитовидных желез в позднейстадии часто видят хирурги в ходе паратиреоидэктомии, когда определяетсязначимая разница в размерах удаляемых желез. Асимметрия изменений в железахтак же имеет место и в более ранних стадиях гиперпаратиреоза. По данным рядаавторов при визуализирующих исследованиях паращитовидных желез по поводувторичного гиперпаратиреоза одна железа выявляется приблизительно в 20-40%случаев, а частота выявления одной или двух увеличенных паращитовидныхжелез составляет более половины случаев [18, 161].Устойчивость к медикаментозной терапии вторичного гиперпаратиреозаприасимметричныхизмененияхможетпреимущественноопределятьсянеобратимыми изменениями в одной или нескольких максимально измененныхжелезах, при том, что остальные железы потенциально восприимчивы к терапии.В таких случаях применение малоинвазивных вмешательств с воздействием намаксимальноизмененныежелезыможетприводитьквосстановлениючувствительности к терапии и помогает избежать оперативного лечения.1.3.4.
Взаимосвязь размеров желез с морфологическими изменениями.Вработахяпонскихавторовпатоморфологических изменений в железебылопоказано,чтохарактертесно связан с ее размерами поданным УЗИ и выраженностью кровотока по результатам допплерографии, чтоможет оказать существенную помощь в прогнозировании. Так, по даннымгистологических исследований удаленных при выполнении паратиреоидэктомийпаращитовидных желез в период с 1977 по 1997 годы, в работе Y.
Tominaga массажелезы более 500 мг согласовалась с очень высокой вероятностью (>90%)необратимой узловой гиперплазии, при массе железы 200-500 мг вероятностьузловой гиперплазии по данным гистологических исследований приближалась к50%, и лишь при массе железы менее 200 мг отмечалось существенноепреобладание ранних обратимых пролиферативных изменений [170]. По даннымтого же автора в 2000-2003 годы у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом,резистентным к терапии максакальцитолом (селективный активатор витамина D)24выраженная узловая гиперплазия встречалась в 95% случаев при массе железыболее 300 мг и в 98 % случаев при определяемом по данным УЗИ расчетномобъеме железы более 300 мм3 [169].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
