Диссертация (1335905), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Воздействуя нарецепторы эпителия кишечника, АРВД увеличивают всасывание кальцияопосредованно через калбидин, и фосфора через Na Pi IIa, Na Pi IIb. Этот эффектявляется наиболее частым ограничением для применения активаторов рецептороввитамина D при выраженном вторичном гиперпаратиреозе, при которомснижениеколичестварецептороввитаминаDтребуетприменениясупрафизиологических доз, что приводит к повышению уровней фосфора икальция сыворотки крови.Препараты активной формы витамина D применяются в случае развитиявторичного гиперпаратиреоза, который не удается контролировать коррекциейфосфатов и назначением препаратов пищевой формы витамина D.
Ихвзаимодействие с рецепторами витамина D не зависит от активности почечнойальфа-гидроксилазы, поэтому они более эффективны при сниженной активностифермента на фоне почечной недостаточности и являются основными препаратамивитамина D, применяемыми у диализных пациентов. Кроме кальцитриола вданную группу входят: альфакальцидол, преобразующийся в печенивкальцитриол, и обладающие высоким сродством к рецепторам витамина Dсинтетические аналоги витаминаD парикальцитол и доксекальциферол,35выделяемые в подгруппу селективных активаторов витамина D. Последниеобладают меньшим в сравнении с кальцитриолом сродством к рецептору, но приэтом в еще меньшей мере влияют на гены, ответственные за мобилизациюкальция из кости, и гены транспортных белков клеток эпителия кишечника.
Ихиспользование позволяет более активно подавлять образование ПТГ с меньшимвоздействием на уровни кальция и фосфора в крови с применением бо́льшихконцентраций препаратов. В рандомизированном контролируемом исследованииприменение парикальцитола приводило к статистически значимому болеебыстрому снижению ПТГ на 50% в сравнении с кальцитриолом (на 87й и 108йдень соответственно, p=0,025) и бо́льшей доле пациентов, достигших целевогоуровня 300пг/мл.
Прием парикальцитола сопровождался меньшей частотойэпизодов гиперкальциемии, которая все же оставалась достаточно высокой (18%против 33%), или повышения произведения кальций*фосфор [156].Важным аспектом применения препаратов витамина D является их влияниена сосудистую кальцификацию, которое во многом определяется влиянием науровни кальция и фосфора сыворотки.представляетсобойактивныйпроцесс,Но, сосудистая кальцификациясвязанныйсдифференциациейпроизводных мезенхимальных клеток и образованием клеток костной линии, споследующей минерализацией под контролем ингибиторов кальцификации. Неменее важным является участие витамина D в этих процессах. Известно, чтососудистые гладкомышечные клетки обладают 1α- гидроксилазой для 25-(ОН)витамина D [155] и рецепторами к витамину D [183] (VDR), указывая на рольвитамина D в функционировании и физиологии СГМК.
Кальцитриол усиливаетэкспрессию VDR на гладкомышечных клетках, а VDR хорошо известен какфактор клеточной пролиферации и дифференциации. Исследования говорят овозможности как стимуляции, так и подавления кальцитриолом пролиферацииСГМК опосредованно через воздействие на сосудистый эндотелиальный факторроста(VEGF)локального[45].Кальцитриолингибитораиндуцируеткальцификации;ноэкспрессиютакжеостеопонтина,способенусиливать36кальцификацию сосудов за счет повышения соотношения RANKL/OPG[46].Направление воздействия на кальцификацию зависит от концентрации препарата.Если при низких концентрациях проявляется протективное действие, то приконцентрациях значимо выше физиологических происходит прогрессированиекальцификации, скорость которого выше при применении более высоких дозпрепарата, и сопровождается активацией ЩФ и подавлением секреции связанногос ПТГ пептида [180].
В экспериментальных моделях некальциемические аналогивитамина D, в частности парикальцитол, проявили себя отличающимся откальцитриола эффектом на сосудистую кальцификацию в эквивалентных дозах.Присопоставимомповышениифосфатов,кальцияиихпроизведенияпарикальцитол не вызывал развитие кальцификации в экспериментальныхмоделях почечной недостаточности у мышей, в то время как для кальцитриолаона была выраженной, что наиболее вероятно определялось повышеннойэкспрессией ингибиторов кальцификации, в частности Runx2 и остеокальцина[75].1.5.1.5. КальцимиметикиСопоставимым эффектом по снижению значений ПТГ в сравнении спарикальцитолом, подтвержденным в исследованиях «PARADIGM» и «IMPACT»,обладает цинакальцет, применяющийся в клинической практике в течениепоследних 10 лет. Его создание явилось следствием клонирования кальциевогорецептора (CaSR) с последующим изучением механизмов его активации, врезультате чего был получен аллостерический модулятор кальциевых рецепторов,увеличивающий время нахождения рецептора в активированном состоянии.
Внастоящее время в фазе клинических испытай находится активатор кальциевыхрецепторов – этелкалцетид. Кальциевый рецептор относится к классу С группырецепторов, связанных с G-белков. Он отличается низкими специфичностью ичувствительностью, может активироваться многими веществами (двух- итрехвалентными катионами, аминокислотами, полиаминами, полипептидами,аминогликозидами),нонеобходимойдляактивацииконцентрациив37физиологических условиях могут достигать только кальций и магний [125].Подобно рецептору витамина D кальциевый рецептор встречается во многихорганах и тканях организма, как задействованных в регуляции кальциевогообмена (паращитовидная железа, щитовидная железа, костная ткань, почки,эпителий кишечника), так и не имеющих к нему прямого отношения (нервнаяткань, молочная железа, эпителий кожи сердце и сосуды).Стимуляциякальциевыхрецепторовпаратиреоцитовприводитквыраженному снижению продукции ПТГ путем воздействия как на синтез, так ина секрецию ПТГ через несколько сигнальных путей (активация фосфолипазы С смобилизацией внутриклеточного кальция, активация протеинкиназы С споследующейактивациеймитоген-активированнойпротеинкиназысобразованием арахидоновой кислоты и ее метаболитов) [63].
При сопоставимомснижении ПТГ, в противоположность активаторам рецепторов витамина D (в томчисле селективных) применение цинакальцета приводит к снижению уровнейсывороточного кальция и фосфора, что было подтверждено во многихклинических исследованиях [114, 120], и наиболее вероятно происходитвследствиеуменьшенияскоростиобменакостнойтканиизамедлениямобилизации указанных катионов на фоне снижения секреции ПТГ. При этомвлияние науровень кальция в значимой мере обусловлено повышениемобразования кальцитонина в С-клетках щитовидной железы, снижающеговсасывание кальция в кишечнике, его резорбцию из костей и реабсорбцию впроксимальных канальцах почек.
Данные эффекты кальцимиметиков расширяютвозможности применения медикаментозной терапии у больших групп пациентовс гиперфосфатемией и с тенденцией к гиперкальциемии. На практике применениекальцимиметиков часто приводит к развитию гипокальциемии. Поэтому, с точкизрения нивелирования влияния на уровень кальция выгодным получаетсякомбинация с препаратами витамина D [26]. Но даже с частым применениемкомбинации препаратов частота гипокальциемии при приеме цинакальцета вклинической практике остается достаточно высокой. По данным мета-анализа38Cochrane 18 исследований с 7446 пациентами цинакалцет снижал ПТГ в среднемна 281 пг/мл (95% ДИ -326 ÷ -235), кальций - на 0,22 ммоль/л (95% ДИ -0,24 ÷ 0,19), но оказывал малый эффект на уровень фосфатов: -0,07 ммоль/л, (95% ДИ 0,19 ÷ +0,04) [32].
По данным того же мета-анализа риск паратиреоидэктомииснижался вдвое (ОР=0,49; 95% ДИ 0,40 ÷ 0,59), а развития гиперкальциемии – в 4раза (ОР=0,23; 95% ДИ 0,05 ÷ 0,97) при возросшем в 7 раз риске гипокальциемии(95%ДИ 5,1 ÷ 9,5). При применении цинакальцета так же высока частотаосложнений, не имеющих прямого отношения к минеральному обмену, повидимому, связанных co стимуляцией рецепторов в других органах и тканях, вчастности нервной системы и желудочно-кишечного тракта. В крупнейшем внефрологии исследовании EVOLVE тошнота, рвота и мышечные судороги вгруппе цинакальцета встречались в 18, 15 и 1 случае на 100 пациенто-лет лечения,существенно чаще в сравнении с плацебо (в 2, 1,9 и 1,5 раза соответственно), иявлялись основными причинами отказа от приема препарата.
Одной из важныхпричин развития указанных осложнений считают также короткий периодполувыведения цинакальцета и выраженные изменения его концентрации междувведениями. Новый пептидный агонист (а не модулятор) кальциевых рецепторов– этелкалцетид, со значимо большим периодом полувыведения и внутривеннымпутем введения, в исследованиях второй и третьей фазы показал существеннолучший профиль переносимости в сравнении с цинакалцетом [110]. Так жепродолжаютсяпоискисоединений,избирательновзаимодействующихскальциевыми рецепторами клеток паращитовидной железы.1.5.1.5.1. Влияние на костную ткатьВоздействие кальцимиметиков на костную ткань продемонстрировано висследовании BONAFIDE, в котором оценивалась динамика состояния костнойткани по результатам парных костных биопсий с интервалом в 1 год на фонетерапии кальцимиметиками у пациентов с лабораторными и гистологическимипризнаками вторичного гиперпаратиреоза по данным костной биопсии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
