Диссертация (1174353), страница 4
Текст из файла (страница 4)
NO имеет широкий спектр биологическогодействия: участвует в регуляции CCC, в функционировании желудочнокишечного тракта и мочеполовой системы, в деятельности секреторных тканей иорганов дыхания, в работе центральной и вегетативной нервной системы [24].Следует отметить, что NO является важным регулятором физиологическихпроцессов женской репродуктивной системы. СодержаниеNO в кровиувеличивается во время созревания фолликула, а после овуляции егоконцентрация сразу снижается. У приматов NO участвует в инициации иподдержании менструального кровотечения, обеспечивая релаксацию сосудов и21подавление агрегации тромбоцитов. NO, продуцируемый эндотелием сосудовэндометрия, играет важную роль в расслаблении миометрия во времяменструации [129].ЭД представляет собой дисбаланс между продукцией вазодилатирующих,ангиопротективных, антипролиферативных факторов, с одной стороны, ивазоконстриктивных, протромботических, пролиферативных факторов – с другой[4, 49, 52].
С точки зрения современной эндотелиологии, ведущее место впатогенезе ЭД отводится недостаточной продукции NO эндотелиоцитами,поскольку NO принимает участие в регуляции практически всех функцийэндотелия [4, 30, 38, 49, 153]. В качестве основных причин, приводящих кнарушениюфункциональнойактивностиэндотелия,рассматриваютартериальную гипертензию, сахарный диабет, ожирение, возраст, курение,гиперлипидемию, генетические дефекты [10, 38, 82, 125, 134, 153, 167]. Внастоящее время существуют различные точки зрения по поводу первичности ЭДпри артериальной гипертензии. Одни ученые считают, что дисфункциясосудистого эндотелия является скорее следствием заболевания, чем егопричиной. По мнению других исследователей, ЭД при артериальной гипертензиипервична [48, 63, 64, 78].
Клиническим последствием ЭД является атеросклероз[88, 96, 125, 144, 155].Как уже упоминалось, недостаточная продукция NO эндотелиоцитамиприводит к формированию ЭД [4, 30, 38, 49]. Поэтому, казалось бы, нет ничегоболее простого, чем определение NO в крови в качестве маркера ЭД. Однако NOпредставляет собой быстро метаболизирующееся и короткоживущее соединение,в связи с чем, его прямой количественный анализ в крови человека непредставляется возможным. Для измерения концентрации NO в условиях in vivoиспользуют определение в сыворотке крови стабильных конечных метаболитовNO – нитратов и нитритов [4, 30, 48, 134]. Но и этот метод оценки функцииэндотелия не может рутинно применяться в клинике в связи с чрезвычайновысокими требованиями к подготовке больного к исследованию [49].
Другие желабораторные методы исследования функции эндотелия (определение в плазме22уровня десквамированных эндотелиоцитов, эндотелина, фактора Виллебранда,провоспалительных цитокинов и др.) также не имеют высокой степениспецифичностиидиагностическойценности,посколькубольшаячастьопределяемых веществ синтезируется не только эндотелиальными, но и другимиклетками [4, 45, 153].Инструментальныеметодыисследованияфункцииэндотелияпериферических и коронарных артерий основываются на оценке его способностипродуцировать NO в ответ на фармакологические (ацетилхолин, брадикинин,гистамин и др.) или физические (изменение скорости кровотока) стимулы [27, 28,118].
Инструментальные методы оценки функции эндотелия, в свою очередь,делятся на инвазивные и неинвазивные [28, 48, 49, 99, 118, 165]. К инвазивнымметодам относится количественная коронарная ангиография в сочетании свнутриартериальным введением ацетилхолина. Так, впервые в 1986 г. припроведении коронарной ангиографии была продемонстрирована ЭД in vivo: приинфузии ацетилхолина в артерии, пораженные атеросклерозом, отмечаласьвазоконстрикция, свидетельствующая о нарушении функции эндотелия [48, 49,96, 118]. Позже появилось описание метода, с помощью которого могут бытьисследованы скорость и объем кровотока в коронарных артериях допплеровскимдатчиком,расположеннымнакончикеинтракоронарногокатетера.Егоиспользование способствует выявлению начальных признаков атеросклероза:утолщение интимы еще до появления ангиографически значимых сужений [28,48, 49].
Инвазивные методы являются высокоточными, однако дороговизна ивысокий риск осложнений делают невозможным их использование у целого рядапациентов [49].Изнеинвазивныхтестовширокораспространеннымявляетсяультразвуковой метод оценки функции эндотелия периферических артерий,описанный в 1992 г. D. Celermajer и соавт. С помощью ультразвука высокогоразрешения оценивается диаметр плечевой артерии исходно. Далее выполняетсяпроба с реактивной гиперемией: на область плеча, проксимальнее местасканирования сосуда, накладывается манжета сфигмоманометра и в ней создается23давление, превышающее артериальное систолическое на 50 мм рт.
ст. Через 5 минпроводится декомпрессия, в ходе которой развивается реактивная гиперемия:резко повышается скорость потока крови дистальнее места пережатия сосуда.Текущая по артериям с большей скоростью кровь увеличивает напряжение сдвигана эндотелиальные клетки, что сопровождается активацией синтеза NO. На фонедействия NO происходит снижение гладкомышечного тонуса артериальнойстенки и развивается вазодилатация. Далее с помощью ультразвука определяютизменение диаметра плечевой артерии (показатель ЭЗВД). Получаемые данныесопоставляют с эндотелий-независимой вазодилатацией после сублингвальногоприема нитроглицерина, который, действуя непосредственно на гладкие мышцысосудов, во всех случаях вызывает расширение артерий. Сосудистая реакциярассматривается как патологическая, когда ЭЗВД составляет менее 10% отисходногодиаметрасосуда,атакжевслучаях,когданаблюдаетсявазоконстрикция [10, 72, 96].
Достоверность метода была подтверждена А. Uehataи соавт. в 1993 г., выявившими тесную связь между реакцией коронарных артерийна введение ацетилхолина и ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией [121, 158].Однако данный метод исследования имеет существенные недостатки, главнымисреди которых являются возникающие в некоторых случаях сложностивизуализации плечевой артерии, определенный субъективизм оценки полученныхданных, зависящий от опыта исследователя; необходимость в дорогостоящейультразвуковой аппаратуре экспертного класса, в высококвалифицированныхспециалистах [17, 27, 34, 45, 68]. В настоящий момент ультразвуковаявизуализацияплечевойартериивыполняетсятольковусловияхисследовательских центров, что делает невозможным использование этого методакак инструмента скрининга [2, 45, 68].Для оценки состояния эндотелия неинвазивным способом также могут бытьиспользованы методы: фотоплетизмография («АнгиоСкан-01») [17, 19, 34, 42],периферическая артериальная тонометрия [49, 66, 96], позитронно-эмиссионнаятомография и др.
[48, 99]. И все же, ведущие эксперты в области изученияфункции эндотелия подчеркивают, что до настоящего времени отсутствует24оптимальнаяметодологиядиагностическиеизучениякритерии,неразличныхразработанааспектовЭД,стандартизациявключаяпроведенияисследований [27, 96].1.4.Нарушениефункцииэндотелиясосудовубольныхпреждевременной недостаточностью яичниковХорошоизвестно,чтофизиологическаяменопаузасопровождаетсяразвитием ЭД [62]. Влияние менопаузы на функциональное состояние эндотелияпродемонстрировано в исследовании K.E.
Sorensen и соавт. (1998), в которомприняли участие 100 здоровых женщин в ранней постменопаузе (средний возраст– 53,3±2,9 года), 46 из которых получали менопаузальную гормональную терапию(МГТ) на протяжении от 2,1 до 4,3 года. Группу контроля составили 30 здоровыхженщин репродуктивного возраста (средний возраст – 30,3±4,2 года). Состояниеэндотелия оценивали путем определения ЭЗВД плечевой артерии ультразвуковымметодом. Показатели ЭЗВД у женщин в ранней постменопаузе, не принимающихМГТ, были значительно снижены по сравнению с участницами контрольнойгруппы и составляли 2,2±2,2 и 6,2±3,2% соответственно (p<0,0001). У женщин враннем постменопаузальном периоде, получающих МГТ и без нее, показателиЭЗВД были приблизительно одинаковые и составляли 2,5±2,9 и 2,2±2,2%соответственно (p=0,54).
Сниженные показатели ЭЗВД свидетельствуют онарушении функции эндотелия сосудов у женщин в раннем постменопаузальномпериоде [152].К.L. Moreau и соавт. (2012) впервые, как они утверждают, изучалиэндотелиальную функцию у здоровых женщин на протяжении периодаменопаузального перехода [122]. Согласно критериям старения женскойрепродуктивной системы STRAW +10, разработанным группой экспертов в 2011г., ранняя стадия менопаузального перехода клиническиманифестируетпоявлением вариабельных по продолжительности менструальных циклов; вранней фолликулиновой фазе отмечается тенденция к увеличению уровня ФСГ на25фоне низких показателей АМГ и числа антральных фолликулов.
Поздняя стадияменопаузального перехода наступает с присоединением периодов аменореидлительностью ≥ 60 дней [57, 94]. В исследовании К.L. Moreau и соавт. функцияэндотелиальных клеток оценивалась путем определения ЭЗВД плечевой артерииультразвуковымметодом.Согласнополученнымданным,периодменопаузального перехода связан с нарушением функциональной активностисосудистого эндотелия.
Причем ЭД ярче выражена в позднюю стадиюпереходного периода, по сравнению с ранней. На основе полученных результатовавторы исследования предположили, что уровень эстрогенов на ранней стадиименопаузальногопереходаявляетсядостаточнымдляподдержанияэндотелиальной защиты, а на поздней стадии концентрация эстрогеновуменьшается, что приводит к резкому ухудшению эндотелиальной функции [122].K.L. Hildreth и соавт.
(2014) изучали изменение жесткости артериальной стенки, впроцессе которого ведущая роль отводится эндотелию, на протяжении периодаменопаузального перехода. В ходе исследования было обнаружено, что уздоровых женщин ранняя и поздняя стадии переходного периода сопровождаютсяпостепенным увеличением жесткости артериальной стенки, начиная с раннейстадии [97].Представленные данные свидетельствуют, что естественная менопаузасопровождается развитием ЭД, которую ученые связывают не только сдефицитом половых стероидов вследствие угасания яичниковых функций, но иассоциируют с возрастными изменениями сосудистой стенки [62].
Хорошоизвестно, что дисфункция эндотелия, как и повышение жесткости сосудистойстенки, представляют собой изменения, происходящие с возрастом. В нормеповреждение эндотелиальных клеток в результате хронического воспаления иокислительногофункциюстрессавыполняютсопровождаетсяэндотелиальныерепаративнымипроцессами. Этупрогениторныеклетки,которыеобеспечивают восстановление поврежденных или старых сосудов. При старенииколичествотакихклетокуменьшается,вследствиечегонарушаютсянеоангиогенез и репарация эндотелия [43, 150].
Н.Г. Вардугина и соавт. (2010)26считают, что при изучении влияния менопаузы на кардиоваскулярное здоровьеженщин представляется сложным отдифференцировать эффекты старенияорганизма от проявлений дефицита эстрогенов. Молодые женщины с ПНЯ, укоторых влияние возраста еще малозначимо, могут рассматриваться в качествеприродной модели для изучения причинно-следственных связей менопаузы ипатологических состояний, сопряженных с дефицитом эстрогенов [6].Впервые функциональное состояние эндотелия у больных ПНЯ изучилиS.N. Kalantaridou и соавт. (2004).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
