Диссертация (1174353), страница 5
Текст из файла (страница 5)
В когортном исследовании приняли участие 18пациенток с ПНЯ, группу контроля составили 20 сопоставимых по возрастуздоровых женщин. Эндотелиальная функция оценивалась путем измерениядиаметра плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (показатель ЭЗВД)ультразвуковым методом. У пациенток с ПНЯ было обнаружено значительноеснижение ЭЗВД по сравнению с контрольной группой (3,06±4,33 и 8,84±2,15%соответственно, p<0,0005). Затем у больных ПНЯ оценили показатель ЭЗВДспустя 6 месяцев гормонотерапии. С целью лечения пациентки принималиконъюгированный эквинный эстроген 0,625 мг (ежедневно) в комбинации смедроксипрогестерона ацетатом 5 мг (циклически).
Было обнаружено, что послегормонального лечения в течение 6 месяцев у больных ПНЯ функция эндотелияулучшилась, показатель ЭЗВД увеличился более чем в 2 раза (3,06±4,33 и7,41±3,86% – до и после лечения соответственно, p<0,005) и достиг нормальныхвеличин (р = not significant в сравнении с участницами группы контроля). Какутверждают S.N. Kalantaridou и соавт., в их исследовании было впервыепоказано, что ПНЯ ассоциирована со значительной ЭД, восстановление которойпроисходит через 6 месяцев гормональной терапии. По мнению исследователей,раннее начало развития ЭД, связанное с дефицитом половых стероидов, можетобусловливать повышение риска ССЗ и смертности у молодых женщин [101].Функциональное состояние эндотелия у больных ПНЯ также изучали H.Yorgun и соавт.
(2013). В исследовании приняли участие 23 женщины с ПНЯ(средний возраст – 37,8±10,8 года), группу контроля составили 20 сопоставимыхповозрастуздоровыхженщинссохраненнойфункциейяичников.27Эндотелиальную функцию изучали путем определения ЭЗВД плечевой артерииультразвуковым методом. В группе женщин с ПНЯ показатели ЭЗВД былизначительно ниже, чем в группе контроля, и составили 6,3±1,9 и 10,4±3,7%соответственно (p<0,05).
Результаты данного исследования подтвердили, что умолодых женщин с ПНЯ заболевание ассоциировано с дисфункцией сосудистогоэндотелия [168].Среди отечественных авторов функцию эндотелия у пациенток с ПНЯопределяли А.А. Позднякова и соавт. (2016), по мнению которых, нарушениесосудистого гомеостаза у данного контингента больных, вызванное стойкимдефицитом эстрогенов, рассматривается в качестве универсальной моделипреждевременного старения организма в целом. В данном исследовании принялиучастие 20 пациенток с ПНЯ (средний возраст – 33,8±3,3 года) и 12 женщин ссохраненной овариальной функцией (средний возраст – 33,3±2,9 года).Функциональную активность эндотелия оценивали путем определения ЭЗВДплечевой артерии ультразвуковым методом.
Было выявлено достоверноеснижение ЭЗВД у больных ПНЯ в сравнении с участницами контрольной группы(11,8±5,5 и 17,0±5,7% соответственно, p=0,03), что свидетельствует о наличии ЭДу женщин с эстрогенным дефицитом в сравнении с женщинами с сохраненнойфункцией яичников [35].Нарушение функционального состояния эндотелия сосудов у молодыхженщин с ПНЯ ученые связывают со снижением протективного действияэстрогенов на ССС [101]. Так в чем же состоит патофизиологический механизмдействия этих половых стероидов?Эстрогены в организме женщины существуют в трех различных формах:эстрадиол, эстрон и эстриол [32, 116]. Эстрадиол является самым активным изэстрогенов и отвечает более чем за 400 функций в организме женщины [53].Эстрогенныегормоныреализуютсвоиметаболическиеэффектычерезрецепторы эстрогенов: рецепторы типа ER (гормон-рецепторы) и рецепторытипа GPR30, активирующие G-белки – внутриклеточные передатчики сигналов[54, 76, 130].
Рецепторы типа ER существуют в двух различных формах – ER-α и28ER-β [54, 76, 116, 136]. Рецепторы ER-α локализуются преимущественно вгипоталамусе, молочных железах, матке, яичниках (тека-клетки), костной ткани,печени, жировой ткани. ER-β рецепторы находятся в желчном пузыре, яичниках(клетки гранулезы), толстом кишечнике, жировой ткани, иммунной системе[136]. В сердечно-сосудистой и центральной нервной системах присутствуютER-α и ER-β рецепторы [22, 54, 76, 116, 136].
Биологическое действие эстрогеновреализуется с помощью двух основных механизмов. Медленный, или геномный,путь подразумевает взаимодействие гормонов с внутриклеточными ER-α и ER-βрецепторами, что приводит к образованию комплекса, который оказываетвлияние на экспрессию генов. Быстрый, или негеномный, путь опосредованактивацией мембранных ER-α и ER-β рецепторов и соответствующихвнутриклеточных каскадов.
В ССС эстрогенные гормоны оказывают своиэффекты с помощью геномного и негеномного механизмов действия [54, 76].Атеропротективноедействиеэстрогеноввосновномсвязаносувеличением образования липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) иуменьшением продукции липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Кроме того,половые стероиды снижают активность печеночной липазы, стимулируютобразование рецепторов ЛПНП, а также обладают антиоксидантной активностью[32, 108, 114, 130, 160].Эстрогенные гормоны влияют на механизмы регуляции сосудистоготонуса и артериального давления. Установлено, что эстрогены уменьшаютвыброс норадреналина из периферических нервных окончаний, снижаютуровень норадреналина и адреналина в крови [32].
Кроме того, имеются данные,подтверждающиесвязьэстрогеновиренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы: половые стероиды снижают экспрессию ангиотензинпревращающегофермента и рецептора 1 ангиотензина II [16, 32, 60]. Вазоактивные эффектыэстрогенов также обусловлены увеличением продукции эндотелиоцитамивазодилататоровNOипростациклинаивазоконстриктора эндотелина-1 [22, 32, 108, 130].уменьшениемобразования29Известно и о положительном влиянии половых стероидов на компонентысосудистой стенки, на ее податливость и резистентность.
Эстрогенные гормоныпрепятствуют фиброзированию сосудистой стенки за счет снижения синтезаколлагена и эластина в гладкомышечных клетках. Кроме этого, эстрогеныуменьшают пролиферацию гладкомышечных клеток, снижают экспрессиюадгезивных молекул, способствующих прикреплению моноцитов к клеткамэндотелия, и хемокинов, которые участвуют в миграции моноцитов всубэндотелиальный слой [32, 108, 116, 130].Нельзя не сказать о положительном влиянии половых стероидов науглеводный обмен: эстрогены улучшают чувствительность тканей к инсулину испособствуют снижению продукции самого инсулина [32, 60]. И наконец,эстрогены положительно воздействуют на свертывающую систему крови, аименно: снижают агрегационную активность тромбоцитов, уменьшают уровниингибитора активатора плазминогена-1, фактора Виллебранда, плазминогена,антитромбина III и фибриногена [22, 32].Такимобразом,эстрогеныпроявляютвазодилатационный,антиатерогенный, антиагрегационный и противосвертывающий эффекты, чтонаправлено на предотвращение патологического изменения сосудистой стенки.Протективную роль эстрогенных гормонов трудно переоценить.
Однаконарушение функциональной активности эндотелия может быть обусловлено,наряду с гипоэстрогенией, другими факторами, в том числе генетическимидефектами. В настоящее время, по мнению А.А. Поздняковой и соавт. (2015),пересматривается роль эстрогенов как основных кардиопротекторов, а всебольше внимания уделяется генетическим факторам развития ЭД [37].1.5.РольгенетическихфактороввразвитииэндотелиальнойдисфункцииКак уже упоминалось, недостаточная продукция NO эндотелиоцитамиявляется главным в развитии ЭД [4, 30, 38, 49]. NO образуется из аминокислоты30L-аргинина под действием трех изоформ фермента синтазы оксида азота (NOS):двух конститутивных – эндотелиальной (eNOS) и нейрональной (nNOS) и одной –индуцибельной (iNOS).
Изоформы eNOS и nNOS постоянно экспрессируются вэндотелиальных и нейрональных клетках соответственно. Индуцибельная NOS неприсутствует в клетках постоянно, а синтезируется при патологическихсостояниях [24, 30, 38, 77, 111]. Считается, что в регуляции ССС главной являетсяизоформа eNOS, снижение активности которой приводит к эндогеннойнедостаточности NO [30, 133].Существенным фактором, влияющим на уровень экспрессии eNOS,является полиморфизм гена [24, 77, 81, 146]. На сегодняшний день известно 11полиморфных участков гена eNOS, 8 из которых сопряжены с риском развитиясердечно-сосудистой патологии [12]. Наиболее изученными являются вариантыполиморфизма гена eNOS Т-786С и G894T (Glu298Asp) [77, 106, 169].Ген, кодирующий фермент eNOS, находится в хромосоме 7q35-36 исодержит 26 экзонов [24, 77, 143, 167].
А. Hingorani и соавт. первыми описалиточечную мутацию в экзоне 7, для которой характерна замена гуанина (G)тимином (T) в 894-й позиции гена еNOS, что в конечном итоге приводит к заменеглутамина (Glu) аспарагином (Asp) в 298-й позиции самого фермента [143].Данный генетический полиморфизм в литературе обозначается как G894T, илиGlu298Asp [143, 149, 169]. Установлено, что у носителей аллеля Т отмечаютсясниженные плазменные концентрации NO, гомозиготы ТТ характеризуются болеенизкой активностью фермента eNOS по сравнению с генотипом GG [12, 24, 149,163].V. Godfrey и соавт.
(2007) в исследовании, в котором приняли участиездоровые добровольцы в возрасте от 18 до 44 лет, продемонстрировали, чтоносительство аллеля Т ассоциировано со сниженными показателями ЭЗВД. Помнению авторов, полученные результаты исследования подтверждают рольгенетических факторов в развитии ЭД [90]. Согласно данным метанализа,выполненного G.-X.
Tian и соавт. (2013), полиморфизм G894T гена eNOSсопряжен с риском развития ИБС [157]. В другом метанализе, выполненном M.31Wang и соавт. (2013), продемонстрирована взаимосвязь полиморфного вариантаG894T с риском развития ишемического инсульта [163].Как уже упоминалось, одним из симптомов ПНЯ является бесплодие.Учитывая роль NO в процессах имплантации, нельзя не сказать о результатахисследования A. Karatas и соавт. (2014), согласно которым, полиморфизм G894Tассоциирован с бесплодием неясной этиологии. Изменение структуры белкаеNOS, как утверждают авторы исследования, обусловленное полиморфизмомG894T, может привести к нарушению имплантации, что в свою очередь можетбыть причиной бесплодия неясной этиологии [104].Полиморфизм Т-786С характеризуется замещением тимина (Т) цитозином(С) нуклеотида -786 в 5´-нетранслируемой области гена eNOS [143].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
