Диссертация (1174337), страница 22
Текст из файла (страница 22)
3.1-3.7).У 37%больных ПИГН не было определенных клинических симптомов ГН,выявлялись лишь лабораторные признаки заболевания. Не выявлено различий вчастоте встречаемости этиологических факторов и маркеров различных инфекцийу больных ПИГН в зависимости от характера клинического течения. Чаще всегоПИГН был ассоциирован с S. aureus (21,6%), Str. haemoliticus-β (18,3%), E.coli(7%), вирусамиЭпштейна-Барр (10%), герпеса 6 типа (8%).Средиморфологических вариантов и при остром ПИГН, и хроническом течениизаболевания преобладал диффузный эндокапиллярный пролиферативный ГН.У 72% больных ПИГН сывороточный уровень C3-компонента комплемента былниже 0,9 г/л (референсные значения – от 0,9 до 1,8 г/л) и его среднее значение вгруппе обследования больных составило 0,52±0,11 г/л.Год спустя после дебюта заболевания обнаруживались существенныеразличия в показателях общелабораторных исследований крови и мочи: убольных с хроническим ПИГН наблюдалась депрессия показателей красногоростка крови, повышение СОЭ (см.
табл. 3.3), сывороточных уровней креатининаи мочевины (табл. 3.5), снижение концентрационной и фильтрационной функцийпочекприсохранениимаркеровповрежденияклубочков(протеинурия,гематурия) (табл. 3.7).В поисках новых информативных биомаркеров хронизации ПИГН, которыепозволили бы осуществитьраннее прогнозирование хронического течениязаболевания, провести необходимую патогенетическую терапию и профилактикуразвития хронического ПИГН намибыло проведено исследованиероли135цитокинов в хронизации данного заболевания, учитывая решающую значимостьв гломерулярном повреждении иммунологических факторов и связанных с нимицитокинов.Цитокины в сыворотке крови у больных ПИГНРезультаты определения уровней циркулирующих в крови цитокинов(IL-1β, IL-2, IL-4, IL-8, IL-10, IL-17А, RAIL-1β, TNFα, IFN-γ) у больных ПИГН вдебюте заболевания демонстрировали существенное повышение всех цитокинов,за исключениемуровня(см.
табл. 4.2.4).Результаты ранее проведенных исследований, известных излитературныхисточников,IL-4, не отличавшегося от такового у здоровыхтакжесвидетельствуютобобщейтенденцииповышения содержания у больных разными формами ГН уровней про- ипротивовоспалительных цитокинов (Жизневская И.И.
и др., 2014; Simmons E.M.et al., 2004; Zhang Z. et al., 2016; Al-Eisa A.A. et al., 2017). Мы обнаружилисущественные различия в цитокиновом профиле у больных в зависимости отхарактера клинического течения заболевания – острого и хронического.Убольных хроническимтечением ПИГН обнаруживались низкиеуровнипровоспалительных цитокинов IL-1β, IL-17A, TNFα и IFN-γ на фоне болеевысоких уровней противовоспалительных RAIL-1β и IL-10, по сравнению споказателями пациентов с острым ПИГН (см.
табл. 4.2.7). Спустя 12 мес последебюта ПИГН сывороточные уровни IL-1β, IL-17A, TNFα и IFN-γ у пациентовс острым течением ПИГНснизились до значений здоровых, а у больных схроническим ПИГН уровни провоспалительных цитокинов –IL-1β, IL-2, IL-8,TNFα оставались выше значений группы здоровых лиц. В результате, к 12 мес отманифестации заболевания у больных хроническим ПИГН оказались вышеотносительно группы пациентов с острым течением заболеванияуровнипровоспалительных цитокинов – IL-1β, IL-2, IL-8, IL-17A, TNFα, IFN-γ, а такжепротивовоспалительных цитокинов –IL-4, IL-10.
В единичных публикациях,посвященных исследованию различий в цитокиновом статусе у больных острым ихроническим ГН, указывается на снижение уровня RAIL-1β и IL-4 у пациентов схроническим течением заболевания (Жизневская И.И. и др., 2014). В других136исследованиях установлено при хроническом ГН снижение продукции RAIL-1βна фоне повышения уровня IFN-γ (Автономова О.И., 2014). Видно, что результатынашегоисследованияиобнаруженныеоднозначного понимания особенностейлитературныеданныенедаютцитокинового профиля крови прихроническом течении ГН.Противоречивые данные разных авторов по изменению содержанияцитокиновв сыворотке крови при хроническом течении ГН, вероятно,объясняютсяплохойвоспроизводимостьюрезультатовисследованияциркулирующих в крови цитокинов в связи с тем, что цитокины в крови могутбыть блокированы собственными растворимыми рецепторами или рецепторнымиантагонистами (Al-Eisa A.A.
et al., 2017). Приведенные доводы ограничиваютиспользование показателей содержания цитокинов в крови в целях оценкицитокинового статуса при различных патологических состояниях. Не вызываетin situ в месте своейсомнения, что цитокины оказывают свое действиепродукции, следовательно изучение содержания цитокинов в моче призаболеваниях почек может быть более информативным, чем определение ихсывороточныхуровней. К настоящему времени не известны научныеисследования и публикации, посвященные изучению особенностей цитокиновогопрофиля мочи при остром и хроническом течении ПИГН.Цитокины в моче у больных ПИГНПрежде чем приступить к оценке особенностей содержания цитокинов вмоче у больных ПИГН, целесообразен анализ цитокинового профиля в группездоровых лиц.
Общее число корреляционных связей между мочевыми уровнямицитокинов у здоровых лиц,таковыхравняясь 14, намного превышалоколичествомежду сывороточными уровнями, равного 8 (см. табл. 4.1.2), чтосвидетельствует о более тесной связи мочевых уровней между собой, нежелисывороточных. Это, возможно, обусловлено тем, что экскретируемые с мочойцитокиныобразуютсялокальновпочкахиподчиняютсяобщимзакономерностям продукции цитокинов, одним из принципов которой является137каскадность активации их продукции, когда одни цитокины индуцируют синтездругих (Beal A.
L., Cerra F. B., 1994; Suzuki K. et al., 2002).У здоровых лиц и у больных ПИГН мочевые уровни цитокинов превышалисоответствующие сывороточные уровни (см. табл. 4.1.1, табл. 4.2.5, табл. 4.2.9),что также позволяет думать, что экскретируемые с мочой цитокины не являютсяпродуктами фильтрации крови, а продуцируются в почках, в том числе и уздоровых. Это положение подтверждается данными других авторов о локальнойпродукции цитокинов в почках (Wada T. et al., 1999; Stangou M.
et al., 2016).Уровни экскретируемых с мочой ряда цитокинов – IL-1β, IL-4, IL-8, IL-10, TNFαу здоровых не превышали 2-3 пкг/мл, в то время как уровни экскреции IL-2, IFN-γи IL-17А в целом были на порядок выше уровней первого ряда цитокинов.МаксимальныезначенияпротивовоспалительногоимелуровеньцитокинаRAIL-1β.выделяемогоРезультатысмочойисследованийSugama K.
и соавторов демонстрируют примерно такие же уровни цитокинов вмоче у спортсменов (Sugama K. et al., 2013). Таким образом, можно полагать, чтоконцентрации экскретируемых с мочой цитокинов связаны с уровнями ихпродукции в почках.Обнаружениепрямой связимочевого уровня RAIL-1β с экскрециейкреатинина с высоким значением коэффициента корреляции (rs =0,76)и такая жесвязь мочевых уровней IL-8 и креатинина, но менее тесная (rs =0,66)позволяютдумать о том, чтосодержаниецитокинов в моче зависит от экскреторнойфункции почек.
Однако корреляционный анализ не позволил обнаружить связьмочевых уровней остальных цитокинов (IL-1β, IL-2, IL-4, IL-10, IL-17А, TNFα,IFN-γ) с содержанием креатинина в моче и сыворотке крови, чтоможнообъяснить отчасти малыми абсолютными значениями данных цитокинов,коротким временем существования и быстрой утилизацией в печени и почках.Значения СКФ, отражающей фильтрационную функцию почек, а такжеудельного веса мочи, связанного с канальцевой функцией почек, в большейстепени зависели от уровня креатинина в моче: коэффициенты корреляции – 0,56и 0,92 соответственно (см. табл. 4.1.4). В связи с большим влиянием на138экскреторную функцию почек концентрациив моче креатинина ис цельюнивелирования влияния состояния экскреторной функции почек на содержаниецитокинов в моче в нашем исследовании была проведена нормализация уровнейцитокинов по мочевому уровню креатинина (мочевой уровень цитокина в пг/млделили на уровень креатинина в моче мкмоль/мл), и при оценке цитокиновогопрофиля мочи учитывали абсолютные и нормализованные значения содержанияцитокинов в моче.Абсолютные значения содержания в моче 5 цитокинов – IL-1β, IL-2,IL-8, IL-10 и TNFα – были повышены у больных в дебюте ПИГН относительнозначений здоровых, в то время как абсолютные уровни IL-4, IL-17А и IFN-γоказались нижезначения(IL-1β,показателей здоровых (см.
табл. 4.2.9). Нормализованныепреобладающего числа про- и противовоспалительных цитокиновIL-2,IL-8,IL-10,IL-17АиTNFα)существеннопревышалисоответствующие показатели здоровых лиц. Исключение составили IL-4, RAIL-1βи IFN-γ, мочевые уровни которых в нормализованном выражении не отличалисьот значений здоровых.Полученные данные показывают, что абсолютные значения цитокинов вмоче могут искажать истинную картину цитокинового профиля мочи припатологии почек.Так, в группе больных ПИГНв дебюте заболеванияустановлено снижение относительно уровней здоровых абсолютного содержанияIL-4, IL-17Аи IFN-γ, что совсем не укладывается в картинуцитокиновой сети, характерной для повреждения почек.обнаруживалосьбольшинстваповышениенормализованныхпоактивацииВ то же времякреатининууровнейпро- и противовоспалительных цитокинов, что согласуется сданными других авторов о повышении уровней провоспалительных цитокинов вмоче при гломерулярной патологии (Al-Eisa A.A.
et al., 2017), а также – ободновременномповышениивмочесодержаниякакпро-,такипротивовоспалительных цитокинов при различных формах ГН (Kalavrizioti D. etal., 2015). Опубликовано достаточно много работ, свидетельствующих о важнойролипровоспалительных цитокинов в повреждении почечных клубочков139(Noronha I.L. et al., 1995; Cho B.S et al., 1999; Kanai T. et al., 2009; Shao X.S. et al.,2009; Kurts C. et al., 2013; Meng X.M. et al., 2014; Pereira Wde F. et al., 2014; Bai J.et al., 2018).Показано, что один из основных провоспалительных цитокинов – IL-1βобразуетсягломерулярнымиактивированнымивмакрофагамирезультатеимезангиальнымивзаимодействияклетками,паттерн-распознающихрецепторов (PRR) данных клеток с PAMP инфекционных патогеновилипродуктами повреждения собственных тканей (DAMP).
В экспериментальныхусловиях продуцируемыйв почках IL-1βспособствовалгломерулярномунекрозу, образованию полулуний в клубочках и повреждению почечныхканальцев (Lichtnekert J. et al., 2011).IL-8 (хемокинCXCL-8) вызывал повышение проницаемости базальноймембраны клубочков и протеинурию у крысза счет уменьшения синтезапротеогликанов гепарансульфата (Pan Q. et al., 2014).Образующийся в почках TNFαинициировал повреждение подоцитовгломерул, а также активировал ренин-ангиотензиновую систему (Zhang J. et al.,2014; Pedigo C.E. et al., 2016).IL-17A считается одним из основных провоспалительных цитокинов приГН, продуцируется Т-лимфоцитами, является хемоаттрактантом для нейтрофилов,способствует накоплению макрофагов в клубочках и блокирует супрессирующеедействие Treg-клеток на аутоиммунные процессы (Korn T.
et al., 2007; Zhou L.et al.,2008; Velden J.et al., 2012).Данных о прямом повреждающем действии IL-2 на почки не получено,однако опубликованы положительные результатыиспользования в лечениибольных ГН высоких доз метилпреднизолона и циклоспорина, подавляющих, какизвестно, выработку IL-2 (Shishido S. et al., 2013; Shin J.I.et al., 2015).IFN-γ способствовалразвитию оксидативного стресса, повреждениюмезангиальных клеток, накоплению внеклеточного матрикса и в конечном итогеразвитию нефросклероза (Hua K. F.et al., 2013; Gao J.
et al., 2017; Bai J. et al.,2018).140IL-4индуцировалулабораторныхмышейповреждениепочекипротеинурию (Kim A.H. et al., 2017).Двум другим цитокинам – IL-10 и RAIL-1β – свойственны выраженныепротивовоспалительные и нефропротективные свойства. В ранее проведенныхэкспериментах введение RAIL-1β лабораторным животным с разными формамиГН вызывало торможение развития воспалительного процесса в почках, снижалопротеинурию, восстанавливало функции почек (Lan H.Y. et al., 1993; Chen A. etal., 1997).IL-10 предотвращал образование и отложение ИК в почечных клубочках, атакже препятствовал прогрессированию ГН (Yin Z.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
