Диссертация (1174337), страница 23
Текст из файла (страница 23)
et al., 2002; Zhang R. et al.,2013).Результаты проведенного нами корреляционного анализа у больных ПИГНтакже подтверждают провоспалительные, нефротоксические свойства IL-1β, IL-2,IL-8, IL-17А и IFN-γ и противовоспалительные, нефропротективные влияния IL10 и RAIL-1β при ПИГН (см. табл. 4.4.2.1).Нормализованныезначенияцитокиновпроявилисебякакчувствительные показатели, нежели абсолютные значения и в ходеболееанализаразличий в цитокиновом профиле у больных ПИГН острого и хроническоготечения. Так, уже в дебюте ПИГН при хроническом течении заболевания можнобыло отметить определенные особенности в цитокиновом профиле мочи –сниженные (относительно показателей группы больных с острым ПИГН) уровнипровоспалительных цитокинов – IL-1β, IL-8 и IL-17А на фоне повышенногоуровня RAIL-1β. О снижении уровня IL-1β и IL-17А свидетельствовали какабсолютные, так и нормализованные значения содержания цитокинов в моче, в товремя как снижение уровня IL-8 и повышение RAIL-1β обнаруживались лишьблагодаря использованиюнормализованных значений, так какабсолютныезначения данных цитокинов не реагировали в дебюте ПИГН на характерклинического течения заболевания.Спустя 12 мес наблюдения произошла инверсия характера выявленныхразличий в уровнях IL-1β, IL-17А и RAIL-1β: так, абсолютное и нормализованное141значения исходно низкого уровня провоспалительного цитокинаIL-1β сталивыше при хроническом ПИГН, как и нормализованное значение IL-17А, а уровеньпротивовоспалительного цитокинаRAIL-1β–ниже, чем у пациентов сблагоприятным исходом – острым течением заболевания.
Сохранение у больныхПИГН высоких(относительно показателейгрупп здоровых и пациентов сострым ПИГН) уровней цитокинов с провоспалительными и нефротоксическимисвойствами (IL-1β, IL-17А) на фоне снижения (относительно показателей группздоровых и пациентов с острым ПИГН) уровня противовоспалительного цитокина– RAIL-1β, по всей видимости, способствует прогрессированию гломерулярногоповреждения.Полученные нами данные позволяют предположить, что хроническоетечение ПИГН связано с исходно сниженной функциональной активностьюклеток врожденного иммунитета – снижением способности продуцировать«ранний» провоспалительный цитокин – IL-1β и сопряженных с ними другихпровоспалительных цитокинов – IL-8 и IL-17А на фоне повышенной продукцииRAIL-1β.Действительно, в ходе корреляционного анализа установленавзаимосвязь между системой цитокинов, с одной стороны,и показателямиразличных звеньев иммунобиологического надзора организма (см.
табл. 4.3.1,табл. 4.3.5).Иммунологические показатели крови у больных ПИГНПри ПИГН в дебюте заболевания происходило независимо от характераклинического течения заболевания повышение сывороточных уровней IgA, ЦИКна фонеснижения уровня С3-компонента комплемента и уменьшенияотносительногосодержанияТ-клеток(CD3+),экспрессирующих рецептор к IL-2 (CD4+D25+)атакжелимфоцитов,и моноцитарных клеток,экспрессирующих TLR4 (СD14+TLR4+).Особенностями группы больных хроническим ПИГН явились: отсутствиеповышения содержания CD4+ СD25+-клеток, уровняIgM имоноцитарныхклеток, экспрессирующих TLR2 (СD14+TLR2+), а также отсутствие снижениясодержания С4 в периферической крови, в отличие от группы пациентов с острым142течением заболевания.
В группе больных с хроническим ПИГН обнаруженыболее высокие значения содержания в сыворотке крови С3, С4 и низкого уровняIgM,чтоможетбытьотражениемпротивовоспалительных цитокинов – IL-10,влиянияповышенныхуровнейRAIL-1β и сниженного содержанияв сыворотке крови провоспалительных цитокинов: с уровнями компонентовкомплемента коррелировали отрицательно провоспалительные цитокины (IL-1β,TNFα), положительно – уровень ИЛ-10; с уровнемуровень RAIL-1β.IgM имел обратную связьСниженные в этой же группезначения содержанияСD14+TLR2+ -, CD4+D25+-клеток (относительно группы пациентов с острымПИГН) были ассоциированы с низким уровнем продукции IL-1β (см. табл. 4.3.1).Возможно, уменьшенное содержание клеток, экспрессирующих TLR2 (которыенацеленыприраспознаванииинфекционныхпатогеновнапаттерныграмположительных бактерий, являющихся наиболее частыми этиологическимифакторами ПИГН), обусловливает слабую активацию продукции раннегопровоспалительного цитокина – IL-1β.
С другой стороны известно, что IL-1β,имея во внутриклеточной части гомологичные структуры с TLR – домены TIR(от Toll-Il-1 Receptor) и используя одинаковый с TLR путь активации клеток,может выступать в роли TLR и инициировать активность клеток врожденногоиммунного ответа (Krutzik S.R. et al., 2001; Martinon F. еt al., 2002).
Приведенноевполне удовлетворительно объясняет связь низкого содержания СD14+TLR2+клеток с низким уровнем продукции IL-1β и других провоспалительныхцитокинов, активация продукции которых, как известно, происходит помеханизму каскадной реакции благодаря первоначальной продукции IL-1β.К исходу года наблюдения у пациентов с острым ПИГН увеличились дозначения здоровых относительное содержание CD3+СD25+-, СD14+TLR4+-клетоки уровень С3; снизился до нормы уровень ЦИК, абсолютное содержание CD95+клеток стало ниже,чем у здоровых; сохранялось увеличение абсолютногосодержания CD4+ СD25+-клеток.При этом уровниIgA и IgM существенноснизились, но сохранялись на значениях, выше референсных значений.
В это жевремя у больных хроническим ПИГН становились выше медианыIgM, ЦИК,143по сравнению с показателями как группы пациентов с острым ПИГН, так игруппы здоровых, а медианы СD14+TLR2+ - клеток, уровни С3, С4 и IgG – нижев сравнении с показателями этих же групп. Низкие уровни содержания IgG, С3,С4, CD4+СD25+- клеток, увеличенное содержание CD95+-клеток, обнаруженныеу больных хроническим ПИГН при повторном исследования пациентов спустягод после дебюта заболевания, могут быть связаны с исходно низким уровнемпродукцииIL-1β,коррелировавшимпрямосконечнымипоказателями(определенными 12 мес спустя после дебюта заболевания) содержания в кровиС3, CD4+CD25+-клеток, отрицательно – с абсолютным значением CD95+-клеток.Высокие уровни IgM, IgА можно объяснить исходно повышенными уровнямиRAIL-1β и IL-10, коррелировавшими положительно с конечным уровнем IgM, исниженным уровнем TNFα, имевшим отрицательную связь с уровнем IgА.Иммунологические показатели мочи у больных ПИГНХарактер корреляционных связей уровней цитокинов с иммунологическимипоказателями в моче зачастую имел противоположный характер тому, что быловыявлено в сыворотке между парами данных лабораторных показателей(см.
табл. 4.3.5). Так, например, если сывороточные уровни IL-4 и С3коррелировали отрицательно (rs =-0,71), то их мочевые уровни были связаныположительно (rs =0,49).Установленныев дебюте заболевания у пациентов с хроническимтечением ПИГН характерные относительно группы с острым ПИГН измененияиммунологических показателей – снижениеабсолютного и нормализованногоуровней IgA, нормализованного уровня С3 могут быть обусловлены сниженнымуровнем продукции RAIL-1β, коррелировавшим положительно с уровнями IgA иС3.Невозможно было объяснить корреляционными взаимоотношениямицитокинов и иммунологических показателей обнаруженное высокоеисходноезначение нормализованного уровня С4 у больных хроническим ПИГН. К томуже,обращаловнимание то, что нормализованное значение С3 в группепациентов с острым ПИГН к году наблюдения оказалось неожиданно сниженнымотносительно исходного значения и показателя здоровых, в то время как144абсолютное значение сравнялось с показателем здоровых.При этомбылиразнонаправленны к данному сроку у больных хроническим ПИГН измененияабсолютных и нормализованных значений С3 относительно группы здоровых:абсолютное значение было ниже, а нормализованное значение, напротив, выше.Такое же несовпадение направления изменений абсолютного и нормализованногозначений относительно показателей здоровых прослеживалось и у уровня С4.Так, в дебюте заболевания у больных острым ПИГН медиана нормализованногоуровня С4 была ниже таковой у здоровых, а абсолютное значение, достоверно неотличаясь от показателя здоровых, имело тенденцию к росту.
Проявлялипротивоположный характер корреляционные связи некоторых цитокинов сабсолютным и нормализованным уровнями С3: нормализованный уровень IL-17Aкоррелировал отрицательно с абсолютным уровнем С3 и положительно снормализованным уровнем этого же иммунологического показателя. Выявленныепротиворечия можно объяснить тем, что при развитии ПИГН происходитснижение абсолютного содержания в моче С3 и С4, снижается и уровенькреатинина в моче (см.
табл. 4.3.6). Если медиана содержания в мочеС3 убольных ПИГН снижается относительно показателя группы здоровых в 1,3 раза,то концентрация креатинина – в 2,3 раза. При расчете нормализованных покреатинину значений нормализованный уровень С3 у больных оказывается вышесоответствующего показателя здоровых. Другая ситуация складывается прирасчете нормализованных значений цитокинов и иммуноглобулинов:абсолютныезначенияприПИГНвбольшинствеслучаевихповышаютсяотносительно показателей здоровых, при этом сравнение их нормализованныхзначений не только не меняет направление их отличия от показателя здоровых, анапротив, даже повышает выраженность отличия в связи с тенденцией кснижению уровня мочевого креатинина при гломерулярном повреждении.Следовательно, нормализованные значения пригодны для изучения цитокиновогопрофиля мочи, а также особенностей содержания иммуноглобулинов в моче пригломерулярной патологии, но не приемлемы для изучения изменений уровней С3145и С4 в моче в связи с искусственным снижением при математическихвычислениях их нормализованным значений относительно показателей здоровых.Таким образом, уже в дебюте ПИГН хронического течения можнообнаружитьспецифическиечертыцитокиновогопрофиля,вцеломпроявляющиеся в недостаточной активации продукции провоспалительныхцитокинов на фоне повышенного образования противовоспалительного цитокина– RAIL-1β, ассоциированныес уменьшениемэкспрессии TLR2, TLR4 намоноцитарных клетках, снижением содержания IgM в периферической крови иIgA в моче, повышением относительно показателей группы пациентов с острымПИГН сывороточных уровней С3, С4, ЦИК.TLR, являясь рецепторами, распознающими паттерны на микроорганизмах,выступают в качестве основного компонента врожденного иммунного ответа.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
