Диссертация (1174337), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Ихактивацияобусловливаетинициациюкаскадареакций,обеспечивающихвключение сети цитокиновой продукции. Селективность реагирования TLRпроявляется, например, в том, чтоTLR2 реагируют на паттерныграмположительных бактерий, а TLR4 – преимущественно на полисахаридыграмотрицательных бактерий. Этиологическими факторамиПИГН могутвыступать как грамположительные, так и отрицательные микроорганизмы.Однако в большинстве случаев у взрослых развитие ПИГН ассоциированос S. aureus, нефритогенными штаммами Str. haemoliticus-β. Обнаруженная убольных хроническим ПИГН недостаточная экспрессия TLR2 и TLR4 намоноцитах периферической крови, видимо, обусловливает недостаточностьактивацииврожденногоиммунитетаи,какследствие,ослаблениепротивоинфекционной защиты, приводящей к персистенции инфекционныхмикроорганизмов, аутоиммунизации и хронизации ГН.результатами ранее проведенного исследования,особенно TLR2, обусловливаютВ соответствии сдисфункции в системе TLR,хронизацию и рецидивирование инфекции,обусловленной колонизацией S.
aureus (Сорокина Е.В., 2012.).Участие TLR2 иTLR4 в аутоиммунных процессах демонстрируют данныеряда авторов(Sutmuller R.P. et al., 2006; Nawijn M.C. et al., 2013; Jia Y.P. et al., 2017). Показано,146что TLR2 и TLR4 могут модулировать клетки Treg. Количество Treg уменьшалось умышейсдефицитомдефицитомУ гетерозиготных мышейTLR2( SutmullerR.P.etal.,2006).TLR2 +/- и TLR4 +/-, инфицированных бактериями,количество Treg было больше, чем у гомозиготных TLR2 - / - и TLR4 -/-- мышей .(Jia Y.P. et al., 2017). В наших исследованиях у больных хроническим ПИГНобнаруживалосьуменьшениечислаCD4+СD25+-клеток,пациентами с острым ПИГН, что, возможно,посравнению сассоциировано с уменьшениемчисла Treg, входящих, как известно, в популяцию клеток с фенотипом CD4+СD25+(Attridge K., Walker L.S., 2014).действием,рольихдефицитаTreg обладают иммуносупрессирующимвпатогенезепродемонстрирована при многих заболеванияхаутоиммунныхпроцессов(Demir N.
et al., 2012; Vent-Schmidt J. et al., 2014; Tselios K. et al., 2015; Naciute M. et al., 2017; Khalili A. et al.,2018).Таким образом, уменьшение числа СD14+TLR2+-клеток в периферическойпри ПИГН может быть ответственно за уменьшение популяции CD4+СD25+-Treg,что в свою очередь, обуславливает сдвиг баланса регулирующих и эффекторныхклеток в сторону преобладания Teff ,развитие аутоиммунных процессов ихронизацию ПИГН.К исходу года наблюдения у больных хроническим ПИГН становитсяменьше, чем у здоровых число клеток врожденного иммунного ответа, вчастности моноцитов периферической крови, экспрессирующих рецептор TLR2.При этом увеличивается число клеток, несущих TLR4, относительно дебютногопоказателя.Клеткиврожденного иммунитетапродолжаютсинтезироватьпровоспалительные цитокины, свидетельством тому являются превышающиезначения здоровых уровниIL-1β, IL-2, IL-17А в моче,в то время как упациентов с благоприятным исходом снижаются до уровней здоровых лицисходно повышенные нормализованные значения IL-17A и IL-1β.
Сохранение убольных ПИГН высоких уровней цитокинов с провоспалительнымиинефротоксическими свойствами (IL-1β, IL-2, IL-17А и IL-4) на фоне сниженияуровней противовоспалительных цитокинов – RAIL-1β и IL-10 (см. табл. 4.2.15),147по всей видимости, способствует хроническому течению гломерулярногоповреждения.Экскреция цитокинов с мочой при ГН, несомненно, является результатомвоспалительного процесса и местной продукции цитокинов в клубочках. При этомобнаруженное нами повышение уровней циркулирующих в крови больных ПИГНцитокинов может быть связано проникновением их из почек в кровоток изависеть от уровня продукции цитокинов в почках. Однакокорреляционныйанализ мочевых и сывороточных уровней цитокинов у больных ПИГН показал,что уровни сывороточных уровней лишь у двух цитокинов – IL-1β и TNFα,относящихся, как известно, к типичным провоспалительным цитокинам–зависели от их мочевых уровней (см.
табл. 4.2.8). У здоровых также лишь у двух,но у другихцитокинов (IL-2, RAIL-1β) прослеживалась прямая связь междумочевыми и сывороточными уровнями (см. табл. 4.1.3). Независимостьсывороточных уровней большинства цитокинов – L-2, IL-4, IL-8, IL-10, IL-17А,RAIL-1β и IFN-γ –от мочевых уровней у больных ПИГН может бытьоснованием для предположения о том, что на сывороточные уровни цитокиновмогут влиять и другие факторы, не связанные с патологическим процессом впочках. У большинства пациентов с ПИГН выявлялись очаги инфекции в рото- иносоглотке, которые могли положительно влиятьна сывороточные уровницитокинов. К тому же, у больных были повышены уровни ЦИК, что с даннымилитературы (Ohyama K. et al., 2015;Dumestre-Pérard C. et al., 2018)свидетельствует о системности патологических процессов, ассоциированных саутоиммунным характером иммунологических изменений, происходящих при ГН.Обнаруженныекорреляционныепротивовоспалительныхцитокиновссвязиуровнейобщеклиническимипро-илабораторнымипоказателями крови, мочи, а также иммунологическими параметрами, видимо,являются определяющими в формировании различий между значениямиобщелабораторных,биохимических,коагулологическихпоказателейкрови(см.
табл. 3.4, 3.6, 3.7, 3.8), а также – иммунологических параметров мочи (табл.4.4.3.2) исследуемых групп больных.148Прогностическое значение определения уровней цитокинов при ПИГНУчитывая, что среди цитокинов, подвергающихся наиболее динамичнымизменениям и определяющих специфические черты динамики цитокиновогопрофиляубольныхпровоспалительныехроническимцитокиныIL-1β,иострымIL-17А,TNFαПИГН,ифигурируютIFN-γ,асредипротивовоспалительных – IL-10 и RAIL-1β, был проведен поиск цитокиновыхиндексов, которые могли бы стать интегральными показателями цитокиновогопрофиля каждой обследуемойгруппы больных, отражая соотношение уровнейпро- и противовоспалительных цитокинов.
В результате были выбраны индексы –IL-1β/RAIL-1β и IFN-γ/IL-10, каждый из которых содержал и про- , ипротивовоспалительный цитокин.Цитокиновый индекс IFN-γ/IL-10, рассчитанный на основе определениясывороточных уровней цитокинов, не пригоден для прогноза характераклинического течения ПИГН в связи с отсутствием различия между егозначениями в группах больных.Индекс IL-1β/RAIL-1β, вычисленный посывороточным уровням цитокинов, также не целесообразно использовать в этихцеляхиз-заотсутствиякорреляционныхвзаимоотношенийисходныхсывороточных уровней цитокинов с общелабораторными показателями крови имочи.В отличие от сывороточных уровней, исходные мочевые уровни цитокинов,определенные в дебюте заболевания, имели корреляционные связис рядомобщелабораторных показателей крови и мочи, среди которых важны те, которыехарактеризуютпро-ипротивовоспалительные,нефротоксическиеинефропротективные влияния цитокинов.
Характер связей абсолютных уровнейпреобладающего числа цитокинов совпадал с таковым у нормализованных ихзначений.При этомотличалисьболеенормализованногокорреляционные связи нормализованных уровнейвысокимиуровнякоэффициентамиIL-1βскорреляции.общеклиническимиКорреляциилабораторнымипоказателями крови и мочи свидетельствовали о его провоспалительных(положительная корреляция с числом палочкоядерных нейтрофилов, уровнем149α1-глобулинов), нефротоксических(прямая связь с числом гиалиновыхцилиндров, уровнем белка в моче) и прокоагулянтных (прямая связь спротромбиновым индексом, отрицательная – с тромбиновым временем) влиянияхпри ПИГН (см.
табл. 4.4.2.2). Судя по корреляционным связям нормализованногоуровняRAIL-1β, можно считать, что у него преобладают при ПИГНпротивовоспалительные (прямая связь с содержанием альбумина в крови,обратная связь с числом лейкоцитов и палочкоядерных нейтрофилов в крови,уровнем α1-глобулинов), нефропротективные (обратная связь с уровнем белка, счислом лейкоцитов и гиалиновых цилиндров в моче), а также, возможно, иантикоагулятныесвойства (обратная связь с протромбиновым индексом)влияния.Нормализованный уровень IL-10 коррелировал прямос сывороточнымуровнем общего белка, альбуминов, отрицательно – с сывороточными уровнямиострофазовых глобулинов,числом гиалиновых цилиндров, эритроцитов,лейкоцитов, уровнем белка в моче, что в целом демонстрирует преимущественнопротивовоспалительный и нефропротективные свойства данного цитокина приПИГН.
Корреляционные связи IFN-γ (прямые связи с содержанием в моче белка,лейкоцитов, гиалиновых цилиндров, эритроцитов на фоне обратной связи ссодержанием альбуминов в крови) свидетельствовали о его нефротоксическихэффектах.Корреляционные связи нормализованных уровней каждого из следующихцитокинов – IL-2, IL-17A и TNFα демонстрировали их провоспалительные инефротоксическиевлияния.УIL-4преобладалипротивовоспалительные,нефротоксические и прокоагулятные влияния при ПИГН. У IL-8 обнаруживалисьнефротоксические свойства.Возможно,обнаруженныекорреляционныесвязиуровнейпро-ипротивовоспалительных цитокинов с лабораторными показателями крови, мочи, атакжесиммунологическимипараметрами,являютсяопределяющимивформировании различий между значениями общелабораторных, биохимических,коагулологических показателей(см. табл.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
