Диссертация (1174300), страница 28
Текст из файла (страница 28)
(2005). В то же время при исследовании предиктивнойроли вариантов полиморфного локуса IL1B rs16944 при ЮИА наблюдалисьсущественные различия в ассоциациях у мальчиков и девочек. Так, оказалось, чтоу девочек с ЮИА аллель IL1B rs16944*T служит протективным маркером вотношении повышения IgA, генотип IL1B rs16944*TT – в отношении повышенияIgM, а генотип IL1B rs16944*CT ассоциирован с легким течением заболевания.Представленные данные согласуются с результатами, полученными нами приисследовании особенностей цитокинового профиля, что закономерно, учитываяпреобладание девочек в выборке. В то же время было показано, что у мальчиковаллель IL1B rs16944*T, с одной стороны, снижает риск возникновенияперсистирующего олигоартикулярного варианта ЮИА, а с другой стороны ‒повышаетрисктяжелоготечениязаболевания,формированиягипериммуноглобулинемии классов A и G и недостаточного ответа на метотрексатпри ЮИА.
Кроме того, у пациентов-носителей генотипа IL1B rs16944*TTнаблюдалось существенное повышение риска отсутствия ответа на терапиюэтанерцептом.При исследовании полиморфного локуса IL2-IL21 rs6822844 Maiti et al. (2010)на основании гомологии последовательностей было сделано предположение, чтофрагмент, содержащий дикий аллель IL2-IL21 rs6822844*G, кодирует микроРНК, вто время как при наличии редкого аллеля IL2-IL21 rs6822844*T микроРНК несинтезируется [91]. Влияя на образование микроРНК, данный полиморфный локусможет модулировать экспрессию генов, что, однако, требует дальнейшего144изучения [91]. Fichna et al.
(2013) установили наличие взаимосвязи полиморфныхвариантов локуса IL2-IL21 rs6822844 с уровнем IL2 в сыворотке здоровыхиндивидов, при этом генотип IL2-IL21 rs6822844*TT маркировал наибольшее егозначение, IL2-IL21 rs6822844*GT – промежуточное, а IL2-IL21 rs6822844*GG –наименьшее [220]. В нашей работе было показано, что уровень IL6 в сывороткекрови и при спонтанной продукции в культуре клеток цельной крови пациентов сЮИА с генотипом IL2-IL21 rs6822844*GG был существенно выше, чем у таковыхс генотипом IL2-IL21 rs6822844*GT. Данный факт может быть обусловленснижением уровня IL2 и, как следствие, усилением процессов аутоагрессии.Исследование предиктивной роли полиморфных вариантов локуса IL2-IL21rs6822844 при ЮИА показалоналичиевыраженной полоспецифичностиассоциаций.
У девочек была установлена взаимосвязь генотипа IL2-IL21rs6822844*TT со снижением риска развития ЮИА. Кроме того, аллель IL2-IL21rs6822844*T у девочек оказывал протективный эффект в отношении формированияраспространившегося олигоартикулярного варианта ЮИА, а в составе генотипаIL2-IL21 rs6822844*GT маркировал повышение вероятности легкого течения ЮИАи снижение риска повышения СОЭ при ЮИА.
Была также установлена взаимосвязьгенотипа IL2-IL21 rs6822844*GG с более ранним, а генотипа IL2-IL21rs6822844*GT – c более поздним дебютом ЮИА у девочек. Выявленныеассоциации в целом согласуются с результатами, полученными нами приисследовании особенностей цитокинового профиля. В то же время у мальчиковаллель IL2-IL21 rs6822844*T маркировал, с одной стороны, снижение рискаразвития персистирующего олигоартикулярного варианта ЮИА, а с другой –повышение риска тяжелого течения ЮИА.В ходе изучения функциональной роли полиморфного локуса IL2RArs2104286 Butter et al. (2012) было установлено, что аллель IL2RA rs2104286*Aоказывает влияние на связывание транскрипционных факторов с соответствующейобластью гена IL2RA [234].
Согласно данным Dendrou et al. (2009), наличие аллеляrs2104286*G (с дозозависимым эффектом) маркирует снижение процента клеток,экспрессирующих CD25, от общего числа наивных CD4+ T-лимфоцитов, что может145обусловливать уменьшение их способности к активации [86]. Кроме того, в рядеисследований было показано, что аллель rs2104286*G ассоциирован со снижениемуровня sIL2Rα у пациентов с РА, множественным склерозом, СД 1-го типа и уздоровых индивидов [68, 141, 142]. В нашей работе не было выявлено взаимосвязиполиморфных вариантов локуса IL2RA rs2104286 с изученными параметрамицитокинового профиля при ЮИА, однако было показано наличие у аллеля IL2RArs2104286*G протективного эффекта в отношении развития РФ-негативногополиартикулярного варианта ЮИА у мальчиков и недостаточного ответа наэтанерцепт при ЮИА (в целом).Fishman et al.
(1998) было высказано предположение, что полиморфныйлокус rs1800795 может влиять на связывание глюкокортикоидного рецептора собластью около положения -201 промотора гена IL6 и, тем самым, изменятьспособность данного рецептора репрессировать процесс активации транскрипции[274]. Кроме того, было показано, что наличие аллеля IL6 rs1800795*С создаетпотенциальный сайт связывания для транскрипционного фактора NF-1 исопровождается более низкой, в сравнении с аллелем IL6 rs1800795*G, экспрессиейрепортерного гена в опытах по временной трансфекции [274].
Указанные данныенашли подтверждение в опыте in vivo, в ходе которого авторами была установленаассоциация генотипа IL6 rs1800795*CC со значительно более низким, в сравнениис генотипом IL6 rs1800795*GG, уровнем IL6 в плазме здоровых индивидов [274]. Вто же время в литературе приводятся сведения, согласно которым наличиегенотипа IL6 rs1800795*СС служит маркером повышенного (в сравнении с аллелемIL6 rs1800795*G) уровня IL6 в плазме/сыворотке пациентов с ревматическойполимиалгией или через 6 часов после операции коронарного шунтирования, атакже у здоровых индивидов [60, 160, 242].
Результаты нашей работы в целомсогласуются с данными Fishman et al. (1998). В частности, на выборке пациентов сЮИА нами была установлена взаимосвязь генотипа IL6 rs1800795*CC соснижением спонтанной продукции IL6, а также показано, что аллель IL6rs1800795*C служит протективным маркером в отношении тяжелого течениязаболевания (у мальчиков), формирования гипериммуноглобулинемии класса M (у146мальчиков) и повышения СОЭ (у девочек, но в составе генотипа IL6 rs1800795*СC).Следует отметить, что при сравнении с контрольной группой генотип IL6rs1800795*СC существенно чаще встречался у мальчиков с персистирующимолигоартикулярным вариантом ЮИА и у пациентов с энтезит-ассоциированнымвариантом ЮИА (в целом).В исследовании Chung et al. (2007), посвященном изучению функциональнойроли полиморфных вариантов гена IL10, было показано, что при наличии аллеляIL10rs1800872*АтранскрипционныйфакторPARP-1,индуцированныйапоптотическими клетками, более интенсивно связывался с сайтом rs1800872 и,соответственно, сильнее подавлял экспрессию гена IL10 в культуре мышиныхмакрофагов, чем при наличии аллеля IL10 rs1800872*С [104].
Согласно даннымCrawleyetal.(1999),транскрипционнаяприменившихактивностьметодконструкций,временнойсодержащихтрансфекции,гаплотипATAполиморфных локусов rs1800896, rs1800871 и rs1800872 гена IL10, оказаласьзначительно слабее, в сравнении с гаплотипом GCC [218]. Кроме того, пристимуляции липополисахаридом культуры клеток цельной крови здоровыхдобровольцев из Великобритании было установлено, что генотип АТА/АТАмаркирует сниженный, в сравнении с другими генотипами, уровень секреции IL10[218]. Наблюдаемое в нашей работе повышение показателей IL1β у носителейгенотипа IL10 rs1800872*AA также может быть связано с наличием генотипаАТА/АТАиснижениемобразованияIL10(отсутствиеассоциацийнепосредственно по IL10, вероятно, обусловлено его исходно низкой секрецией).
Вто же время нами было показано, что генотип IL10 rs1800872*CC маркируетповышение, а генотип IL10 rs1800872*CA – снижение уровня спонтаннойпродукции IL6 у пациентов с ЮИА. При анализе ассоциаций полиморфныхвариантов локуса IL10 rs1800872 с предрасположенностью к ЮИА и особенностямего течения также наблюдалась некоторая противоречивость. Было показано, чтоаллель IL10 rs1800872*A, с одной стороны, обладает протективным эффектом вотношении формирования персистирующего олигоартикулярного варианта ЮИА(в целом) и гипериммуноглобулинемии класса M при ЮИА (в составе генотипа147IL10 rs1800872*AА в последнем случае), а с другой стороны – повышает рискразвития РФ-негативного полиартикулярного варианта ЮИА у мальчиков иотсутствия ответа на метотрексат у девочек с ЮИА.
Указанные результаты могутсвидетельствовать о преобладающей роли IL6 в патогенезе первых двух состояний,а IL1β – вторых, что отчасти подтверждает установленная нами ассоциация междуповышениемспонтаннойпродукцииIL6иформированиемгипериммуноглобулинемии класса М у пациентов с ЮИА.При анализе полиморфного локуса MIF rs755622 Donn et al.
(2002) былоустановлено,чтоналичиемутантногоаллеляMIFrs755622*Cсоздаетпотенциальный сайт связывания для транскрипционного фактора AP-4, однакооказалось, что влияние указанного полиморфного варианта на экспрессию генаMIF зависит от типа клеток [196]. Так, с помощью метода временной трансфекциибыло установлено, что в Т-лимфобластной клеточной линии аллель MIFrs755622*С маркирует более высокий, в сравнении с аллелем MIF rs755622*G,уровень экспрессии гена MIF, в то время как в линии эпителиальных клетокнаблюдалась обратная закономерность [196].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
