Диссертация (1174300), страница 26
Текст из файла (страница 26)
По данным Ou et al. (2002) и Walters et al. (2016), приизучении уровней IL1β, TNFα, IL6 в сыворотке крови пациентов с ЮИА толькоконцентрация IL1β была ниже детектируемого уровня [50, 277]. Уровень IL10 вплазме/сыворотке пациентов с ЮИА оказался положительным в работах de Jager etal. (2007), Prahalad et al. (2014), Walters et al. (2016), Кельцева с соавт.
(2015) [78,108, 252, 277]. Наблюдаемая противоречивость результатов исследований,вероятно, обусловлена особенностями дизайна эксперимента (в том числеспособом измерения показателей, различиями выборок пациентов, дозой и видоммитогена, типом культивируемых клеток), а также формой представлениярезультатов (среднее значение/медиана).В нашей работе было показано наличие статистически значимой прямойвзаимосвязимеждуследующимипараметрамицитокиновогопрофиля:сывороточные уровни IL6 и IL10; уровни IL6 в сыворотке крови и при спонтаннойпродукции; показатели спонтанной продукции TNFα, IL1β и IL6; уровниспонтанной продукции IL10 и TNFα.
Наличие прямой взаимосвязи междупоказателями спонтанной продукции TNFα, IL1β, IL6 и IL10 согласуется симеющимися на сегодняшний день сведениями об их функции и влиянии друг надруга. Как упоминалось выше, TNFα является ауто- и паракринным индукторомIL1 и IL6 [87]. В свою очередь, IL1β способствует повышению уровня IL6, а IL6может усиливать продукцию IL10 [105]. Кроме того, наличие корреляциипровоспалительных цитокинов с противовоспалительным медиатором (IL10),вероятно, обусловлено компенсаторной реакцией иммунной системы [45, 93, 261].Prahalad et al. (2014) также показали наличие прямой взаимосвязи между уровнямиIL1β, IL6, IL10, TNFα в сыворотке крови пациентов с ЮИА [108].В настоящем исследовании была также установлена взаимосвязь некоторыхклинических параметров с особенностями цитокинового профиля у пациентов сЮИА. Было показано наличие обратной взаимосвязи между уровнем митогениндуцированной продукции TNFα в культуре клеток цельной крови и135продолжительностью заболевания.
Данный факт может свидетельствовать опостепенном истощении секреторного потенциала клеток при длительномвоспалительном процессе в отсутствие иммуносупрессивной терапии. В работеГорюновассоавт.(2012)такжебылоустановленоснижениеуровнястимулированной (и спонтанной) продукции TNFα в культуре лимфоцитов имоноцитов пациентов с ЮИА при увеличении длительности болезни (более года)[3].Кроме того, нами было показано резкое (более чем стократное) повышениеуровня спонтанной продукции IL6 и небольшое снижение уровня митогениндуцированной продукции TNFα на ранних стадиях формирования увеита упациентов с ЮИА. В ряде работ было выявлено увеличение содержания IL6 вглазной жидкости при экспериментальном увеите, а также у пациентов с увеитомразличного происхождения, в том числе при ЮИА [35, 99, 175].
Ohta et al. (2000)было отмечено выраженное повышение IL6 в глазной жидкости мышей на раннихстадиях экспериментального увеита, при этом значения данного цитокинадостигали нескольких нанограмм, тогда как уровни TNFα и IL1β не превышали 100пг, что согласуется с результатами настоящего исследования [35]. В литературеприводятся сведения о существенном повышении IL6 в сыворотке крови пациентовс активным увеитом гетерогенной этиологии и с активным передним увеитом приспондилоартрите [236, 251]. По данным ряда авторов, уровень TNFα был повышенв глазной жидкости как при экспериментальном увеите (на фоне спада уровня IL6),так и у пациентов с увеитом при ЮИА [35, 99].
В отношении сывороточного уровняTNFα у пациентов с увеитом гетерогенной этиологии приводятся противоречивыесведения: в одном исследовании показано значительное повышение уровняданного цитокина [44], тогда как в другом ассоциаций выявлено не было [251].Предполагается, однако, что IL6 может подавлять продукцию TNFα и IL1β, и этосогласуется с результатами настоящего исследования [35, 251]. Указанные данныесвидетельствуют о важной роли IL6 в формировании увеита при ЮИА и овозможности исследования спонтанной продукции данного цитокина в культуреклеток цельной крови в качестве маркера ранней диагностики поражения глаз у136пациентов с ЮИА.Кроме того, в нашей работе была установлена взаимосвязь снижения IL10 всыворотке и уровня его спонтанной продукции с повышением СОЭ, а такжевзаимосвязь повышения спонтанной продукции IL6 с гипериммуноглобулинемиейкласса М.
Указанные ассоциации согласуются с известными свойствами IL10 какпротивовоспалительного цитокина, а IL6 ‒ как фактора дифференцировки Bлимфоцитов, способного усиливать продукцию иммуноглобулинов, в первуюочередь класса M, что подтверждает предположение о важной роли данныхмедиаторов в патогенезе ЮИА [144, 163]. Следует отметить, что в несколькихработах ранее было установлено наличие корреляции уровня СОЭ и/или СРБ споказателями IL6 в плазме/сыворотке крови пациентов с ЮА [108, 155, 169, 252].3.6 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа с особенностями цитокинового профиля у больных сювенильным идиопатическим артритомБыла проведена оценка взаимосвязи полиморфных вариантов геновмедиаторов иммунного ответа с содержанием цитокинов (TNFα, IL1β, IL6, IL10) всыворотке крови, а также с уровнем их спонтанной и митоген-индуцированнойпродукции в культуре клеток цельной крови пациентов с ЮИА до назначенияиммуносупрессивной терапии (метотрексата) (Результаты приведены в Таблице16).При исследовании полиморфного локуса LTA rs909253 было показано, что уносителей генотипа LTA rs909253*AA уровень спонтанной продукции IL6 былзначительно выше, чем у носителей аллеля LTA rs909253*G (p=0,041, pcor=0,040).Кроме того, у гетерозигот (генотип LTA rs909253*AG) уровни IL6 в сыворотке ипри спонтанной продукции были незначительно ниже, чем у гомозигот в целом(генотипы LTA rs909253*AA+*GG) (pcor=0,061 и pcor=0,066 соответственно).137Таблица 16 ‒ Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа с особенностями цитокинового профиля у больных с ЮИАПолимор Маркерыфный(генотипы)локусLTArs909253AA vsAG+GGCC vsCT+TTIL1Brs16944CT vsCC+TTIL2-IL21rs6822844GG vsGTIL6rs1800795СС vsGG+GCCС vsAA+CACA vsCC+AAIL10rs1800872AA vsCC+CAMIFrs755622GG vsCC+GCСС vsGG+GCNFKB1rs28362491ID vsII+DDPADI4rs2240336AA vsGG+GAПоказателицитокиновогопрофиляспонтаннаяпродукция IL6сывороточныйуровень IL6спонтаннаяпродукция IL10спонтаннаяпродукция IL1βсывороточныйуровень IL6спонтаннаяпродукция IL6сывороточныйуровень IL6спонтаннаяпродукция IL6спонтаннаяпродукция IL6спонтаннаяпродукция IL6спонтаннаяпродукция IL6сывороточныйуровень IL1βмитогениндуцированнаяпродукция IL1βсывороточныйуровень IL6сывороточныйуровень IL6спонтаннаяпродукция IL6спонтаннаяпродукция IL10спонтаннаяпродукция IL1βспонтаннаяпродукция IL6Изменение показателей цитокиновогопрофиля при наличии маркера всравнении с его отсутствием (vs)качественноколичественно,Me (Q1;Q3), пг/мл18,1 (15,5;109,7) vsповышение7,0 (1,6;61,6)11,5 (3,6;20,2) vsповышение2,4 (0,9;8,5)0,0 (0,0;10,6) vsповышение0,0 (0,0;0,0)0 (0,00;0,70) vsснижение5,40 (0,00;16,00)1,85 (0,85;3,80) vsснижение11,20 (3,60;20,20)6,0 (1,6;15,5) vsснижение24,1 (17,5;104,8)6,95 (2,4;11,6) vsповышение2,2 (0,3;2,2)18,8 (7,0;104,8) vsповышение5,6 (4,1;6,0)5,6 (4,2;7,0) vsснижение18,8 (7,0;104,8)21,9 (13,8;107,0) vsповышение6,3 (1,55;18,35)5,6 (1,6;15,1) vsснижение18,8 (12,1;104,8)11,2 (1,1;12,3) vsповышение0,0 (0,0;0,0)повышениеснижениеповышениеповышениеповышениеповышениеповышениеppcor0,0410,0400,0110,0110,0050,0100,0170,0150,00050,00050,0070,0070,0230,0220,0160,0150,0390,0370,0110,0120,0280,0270,0050,0091092,0 (1027,6;1184,8)vs 696,4 (494,6;977,2)0,0460,0462,3 (0,9;4,2) vs10,5 (3,4;11,9)27,2 (8,5;467,6) vs3,5 (1,35;10,85)18,8 (17,5;109,2) vs7,0 (4,1;24,1)0,0 (0,0;10,3) vs0,0 (0,0;0,0)10,75 (1,7;38,6) vs0,0 (0,0;5,3)85,4 (24,1;1159,0) vs15,3 (4,2;19,7)0,0180,0180,0360,0360,0460,0450,0260,0350,0050,0030,0280,027138При изучении полиморфного локуса IL1B rs16944 было установлено, чтоуровень спонтанной продукции IL1β у гетерозигот (генотип IL1B rs16944*CT) былзначительно ниже, чем у гомозигот в целом (p=0,017, pcor=0,015).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
