Диссертация (1174300), страница 24
Текст из файла (страница 24)
Наиболее удачной моделью наследованияоказалась рецессивная, согласно которой для существенного повышения рискаотсутствия ответа на этанерцепт при ЮИА необходимо присутствие в генотипе двухкопий аллеля IL1B rs16944*T (TT против CC+CT, p=0,014). Объем исследуемойвыборки был небольшим, в связи с чем стратификация по полу не проводилась.124Таблица 12 ‒ Анализ распределения полиморфных вариантов локусов у пациентов с ЮИА в зависимости от ответа наэтанерцептЛокусыAллелиГеныrsTNFA1800629G/ALTA909253A/GIL1B16944C/TIL2-216822844G/TIL2RA2104286A/GIL61800795G/CIL101800872C/AMIF755622G/CCTLA43087243G/ANFKB128362491I/DPTPN222476601G/APADI42240336G/A(1)/(2)Исследование маркеров отсутствия ответа наэтанерцепт при ЮИА (А)Частоты вариантов:Modelпри отсутствии ответа, %varORпри наличии ответа, %p95% CI(2)(11)/(12)/(22)0,0100,0/0,0/0,0NSNS7,485,2/14,8/0,029,250,0/41,7/8,3NSNS33,340,7/51,9/7,458,316,7/50,0/33,3rec13,000,014 1,26-133,6431,540,7/55,6/3,74,291,7/8,3/0,0NSNS14,870,4/29,6/0,04,291,7/8,3/0,0NSNS20,466,7/25,9/7,420,858,3/41,7/0,0NSNS31,544,4/48,1/7,433,341,7/50,0/8,3NSNS31,551,9/33,3/14,829,250,0/41,7/8,3NSNS24,155,6/40,7/3,733,341,7/50,0/8,3NSNS29,640,7/59,3/0,029,250,0/41,7/8,3log-ad0,270,0160,08-0,8757,414,8/55,6/29,68,383,3/16,7/0,0NSNS16,770,4/25,9/3,745,825,0/58,3/16,7NSNS42,625,9/63,0/11,1Исследование маркеров недостаточного ответа наэтанерцепт при ЮИА (Б)Частоты вариантов:Modelпри недостаточном ответе, %varORпри достаточном ответе, %p95% CI(2)(11)/(12)/(22)5,688,9/11,1/0,0NSNS4,890,5/9,5/0,033,344,4/44,4/11,1NSNS31,042,9/52,4/4,850,022,2/55,6/22,2NSNS31,042,9/52,4/4,811,177,8/22,2/0,0NSNS11,976,2/23,8/0,02,894,4/5,6/0,0log-ad0,090,01-0,810,003726,257,1/33,3/9,522,255,6/44,4/0,0NSNS33,342,9/47,6/9,530,644,4/50,0/5,6NSNS33,352,4/28,6/19,027,855,6/33,3/11,1NSNS23,852,4/47,6/0,030,644,4/50,0/5,6NSNS31,038,1/61,9/0,038,944,4/33,3/22,2dom0,130,0110,02-0,7457,19,5/66,7/23,811,177,8/22,2/0,0NSNS16,771,4/23,8/4,847,222,2/61,1/16,7NSNS40,528,6/61,9/9,5niА/Б12/1827/2112/1827/2112/1827/2112/1827/2112/1827/2112/1827/2112/1827/2112/1827/2112/1827/2112/1827/2112/1827/2112/1827/21125Анализ распределения вариантов полиморфного локуса NFKB1 rs28362491показал, что у пациентов с ЮИА с отсутствием ответа на этанерцепт частотагенотипа NFKB1 rs28362491*II была существенно выше, а аллеля NFKB1rs28362491*D ‒ существенно ниже, в сравнении с больными, ответившими наданный препарат (*II: 50,00% против 14,81%, p=0,043, pcor=0,042, OR=5,750, 95%CI 1,282-22,264; *D: 29,17% против 57,41%, p=0,028, pcor=0,029, OR=0,306, 95% CI0,120-0,847 соответственно).
Лучше других полученные результаты отражала логаддитивная модель наследования, согласно которой аллель NFKB1 rs28362491*D ваддитивной форме способствует существенному снижению риска отсутствияответа на этанерцепт при ЮИА (2DD+ID против II, p=0,016).Для вариантов локусов TNFA rs1800629, LTA rs909253, IL2-IL21 rs6822844,IL2RA rs2104286, IL6 rs1800795, IL10 rs1800872, MIF rs755622, CTLA4 rs3087243,PTPN22 rs2476601, PADI4 rs2240336 и гаплотипов локусов TNFA rs1800629 - LTArs909253 различия по исследуемому признаку оказались несущественными (p>0,05).Была отмечена лишь тенденция к снижению частоты аллеля IL2RA rs2104286*G упациентов с ЮИА, не ответивших на терапию этанерцептом (pcor=0,093).Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к недостаточному ответу на этанерцептпри ЮИАПри изучении полиморфного локуса IL2RA rs2104286 было показано, что упациентов с ЮИА с недостаточным ответом на этанерцепт генотип IL2RArs2104286*AА встречался значительно чаще, а генотип IL2RA rs2104286*AG иаллель IL2RA rs2104286*G – значительно реже, чем у таковых с достаточнымответом (*AA: 94,44% против 57,14%, p=0,011, pcor=0,010, OR=12,750, 95% CI 1,838146,675; *AG: 5,56% против 33,33%, p=0,049, pcor=0,049, OR=0,118, 95% CI 0,0100,883; *G: 2,78% против 26,19%, p=0,004, pcor=0,005, OR=0,081, 95% CI 0,007-0,528соответственно) (Таблица 12).
Полученные результаты наиболее удачно описывалалог-аддитивная модель наследования, при этом в роли протективного маркера саддитивным эффектом в отношении недостаточного ответа на этанерцепт выступал126аллель IL2RA rs2104286*G (2GG+AG против AA, p=0,0037).Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локусаNFKB1 rs28362491 позволил установить существенное повышение доли генотипаNFKB1 rs28362491*II, а также незначительное снижение доли генотипа NFKB1rs28362491*ID у пациентов с ЮИА, не достигших медикаментозной клиническойремиссии при терапии этанерцептом, в сравнении с достигшими (*II: 44,44%против 9,52%, p=0,025, pcor=0,026, OR=7,600, 95% CI 1,527-38,680; *ID: 33,33%против66,67%,pcor=0,054соответственно).Наиболееудачноймодельюнаследования оказалась доминантная, согласно которой носительство аллеляNFKB1 rs28362491*D ассоциировано со снижением риска недостаточного ответана этанерцепт при ЮИА (ID+DD против II, p=0,011).Для полиморфных вариантов локусов TNFA rs1800629, LTA rs909253, IL1Brs16944, IL2-IL21 rs6822844, IL6 rs1800795, IL10 rs1800872, MIF rs755622, CTLA4rs308724, PTPN22 rs2476601, PADI4 rs2240336 и гаплотипов локусов TNFArs1800629 - LTA rs909253 существенных различий по исследуемому признакуустановлено не было (p>0,1).
Лишь при проверке моделей наследования для аллеляIL1B rs16944*T (лог-аддитивная модель, 2TT+CT против CC, p=0,063), а также длягенотипа MIF rs755622*СC (рецессивная модель, CC против GG+GC, p=0,073)была отмечена тенденция к наличию рискового эффекта в отношениинедостаточного ответа на этанерцепт при ЮИА.По доступным сведениям, рассмотренные в нашей работе генетическиемаркеры ранее не исследовались на наличие ассоциаций с эффективностьюметотрексата при ЮИА. Тем не менее следует отметить работу Pawlik et al. (2006),в которой на выборке здоровых индивидов из Польши была установленавзаимосвязь вариантов ряда полиморфных локусов генов цитокинов с уровнемфитогемагглютинин-стимулированной секреции соответствующих продуктовмононуклеарамипериферическойкрови[52].Вчастности,наблюдалосьсущественное повышение уровня IL6 у гомозигот IL6 rs1800795*GG (в сравнениис гомозиготами IL6 rs1800795*CC), IL10 – у гомозигот по гаплотипу GCC локусов127rs1800896, rs1800871 и rs1800872 гена IL10 (в сравнении с генотипами ATA/ATA,ACC/ACC, ACC/ATA), TNFα – у гетерозигот TNFA rs1800629*GA (в сравнении сгомозиготами TNFA rs1800629*GG) [52].
При этом выявленные различиясохранились и после обработки культуры клеток нарастающими дозамиметотрексата, но не дексаметазона. Учитывая, что IL10 является одним изосновных противовоспалительных медиаторов, представленные данные отчастисогласуются с результатами нашей работы, где было показано, что аллель IL10rs1800872*A ассоциирован с повышенным риском отсутствия ответа наметотрексат у девочек с ЮИА. В то же время TNFα обладает мощнымпровоспалительным действием, однако нами было показано, что в составегаплотипа TNFA rs1800629*A - LTA rs909253*G аллель TNFA rs1800629*Aвыступает протективным маркером в отношении недостаточного ответа наметотрексат у девочек с ЮИА.По литературным данным, среди маркеров, изученных в нашей работе,только полиморфные варианты локуса TNFA rs1800629 исследовались ранее напредмет наличия взаимосвязи с эффективностью этанерцепта при ЮИА. Schmelingand Horneff (2007) было показано, что генотип TNFA rs1800629*GG служитпротективным маркером в отношении отсутствия ответа на этанерцепт у пациентовс РФ-негативным полиартикулярным вариантом ЮИА, но не в целом при ЮИА[250].
Согласно данным Basic et al. (2010), у пациентов с полиартикулярнымтечением ЮИА достижение улучшения ACR Pedi 50 через год от начала леченияэтанерцептом наблюдалось существенно чаще при наличии генотипа TNFArs1800629*GG, в сравнении с наличием генотипа TNFA rs1800629*АА, но не аллеляTNFA rs1800629*А в целом [110]. Cimaz et al. (2007) не было установленовзаимосвязи полиморфных вариантов локуса TNFA rs1800629 с ответом на терапиюингибиторами TNFα в целом (инфликсимабом, этанерцептом, адалимумабом) упациентов с ЮИА [139].
Приведенные данные согласуются с результатами нашейработы, свидетельствующими об отсутствии ассоциации полиморфных вариантовлокуса TNFA rs1800629 с ответом на терапию этанерцептом в общей группепациентов с ЮИА. Тем не менее в работе Hong and Wang et al. (2016) было показано128существенное повышение частоты генотипа TNFA rs1800629*GG у детей с ЮИАиз Китая, достигших улучшения ACR Pedi 50 при применении этанерцепта [136].По данным Sode et al. (2014), аллель NFKB1 rs28362491*D служитпротективным маркером в отношении отсутствия ответа на этанерцепт упациентов с серопозитивным РА из Дании [42].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
