Диссертация (1174300)
Текст из файла
ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕУЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «БАШКИРСКИЙГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» МИНИСТЕРСТВАЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИНа правах рукописиНазарова Лилия ШамилевнаМОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ЮВЕНИЛЬНОГОАРТРИТА03.02.07 – генетикаДиссертацияна соискание ученой степеникандидата медицинских наукНаучный руководитель:доктор медицинских наук, профессорВикторова Татьяна ВикторовнаНаучный консультант:доктор медицинских наук, профессорМалиевский Виктор АртуровичУфа – 20172ОГЛАВЛЕНИЕВВЕДЕНИЕ .............................................................................................................. 4ГЛАВА 1.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................ 111.1 Современные представления об эпидемиологии ювенильногоидиопатического артрита ................................................................................... 111.2 Иммуногенетические основы патогенеза ювенильногоидиопатического артрита ................................................................................... 151.3 Современные данные о маркерах эффективности метотрексата притерапии ювенильного идиопатического артрита.............................................. 33ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ...............................
362.1 Объект исследования .................................................................................... 362.2 Методы исследования .................................................................................. 372.3 Статистические методы обработки результатов исследования ................. 50ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ...............
533.1 Клиническая характеристика больных ювенильным идиопатическимартритом ............................................................................................................. 533.2 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа с предрасположенностью к ювенильномуидиопатическому артриту и его клиническим вариантам ............................... 583.3 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа с особенностями течения ювенильногоидиопатического артрита ...................................................................................
893.4 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа с эффективностью терапии при ювенильномидиопатическом артрите .................................................................................. 1173.5 Исследование особенностей цитокинового профиля у больных сювенильным идиопатическим артритом до назначенияиммуносупрессивной терапии ........................................................................ 12833.6 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа с особенностями цитокинового профиля у больных сювенильным идиопатическим артритом ........................................................
136ЗАКЛЮЧЕНИЕ .................................................................................................... 152Выводы ............................................................................................................. 157Практические рекомендации ...........................................................................
158Перспективы дальнейшей разработки темы ................................................... 159СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ......................... 160СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................... 1624ВВЕДЕНИЕАктуальность темы исследования. Ювенильный артрит (ЮА) (код поМКБ-10: M08) ‒ это артрит неустановленной этиологии, который возникает ввозрасте до 16 лет и длится более 6 недель [162]. Медико-социальная значимостьзаболеванияобусловленаеговысокойраспространенностью,неуклоннопрогрессирующим течением, а также ранней инвалидизацией пациентов [19].В настоящее время остается много нерешенных вопросов в отношениивыяснения этиологии и патогенеза ЮА, создания универсальной классификации,наиболее полно отражающей клиническую гетерогенность данной патологии, атакже внедрения персонализированного подхода к ведению больных [1, 16, 27, 239,295, 296].
Общепринятой во всем мире является классификация, разработаннаяМеждународной лигой ревматологических ассоциаций (ILAR) и направленная навыявление однородных групп внутри ЮА с целью изучения эпидемиологии,этиопатогенеза, исходов болезни, а также различных аспектов терапии. Согласноуказаннойклассификациизаболеваниеобозначаетсякакювенильныйидиопатический артрит (ЮИА) [40].Предполагается, что в основе развития ЮИА лежит множество эндогенныхи экзогенных факторов, однако ключевое значение придается генетическим ииммунологическим аспектам [129, 224, 268]. Показано, что для ЮИА характерноизменение секреции про- и противовоспалительных медиаторов, приводящее кформированиютипичнойклиническойкартинызаболевания[129,306].Соответствующие иммунологические изменения, предположительно, обусловленыизменением экспрессии генов ряда систем, что, в свою очередь, может быть связанос наличием тех или иных функциональных полиморфных локусов [268, 306].Степень разработанности темы исследования.
В последние годы былопоказано наличие целого ряда ассоциаций полиморфных вариантов генов,кодирующих ключевые факторы иммунного ответа (в том числе молекулычеловеческихлейкоцитарныхантигенов(HLA),цитокины,ферментыпосттрансляционной модификации белков, факторы роста и другие), с развитием5ЮИА и его клиническими особенностями [89, 132, 224, 285, 295]. Значительнымуспехам в обнаружении новых маркеров, предположительно связанных сразвитием ЮИА, способствовало широкое внедрение в последние годы технологийполногеномного поиска ассоциаций (GWAS) [89, 132, 224]. Некоторые вариантыгенетического полиморфизма, наряду с рутинными клиническими данными,рассматриваются в качестве возможных предикторов эффективности терапииЮИА [27, 52, 125, 192, 226, 228, 296]. Однако лишь для небольшого числаизученныхмаркеровналичиеассоциацийподтвержденовнезависимыхисследованиях [89, 224, 295, 296].Вышеуказанные данные свидетельствуют о целесообразности поискамолекулярно-генетических и других предикторов риска развития ЮИА, егоклинических вариантов, особенностей течения и эффективности терапии споследующимиспользованиемполученныхрезультатовдляразработкиперсонализированного подхода к ведению пациентов.Цель исследования: оценка вклада полиморфизма генов медиаторовиммунного ответа в формирование предрасположенности к ювенильномуидиопатическому артриту и его клиническим вариантам, а также поискгенетическихииммунологическихмаркеровособенностейтеченияиэффективности терапии заболевания.Задачи исследования:1.
Провести анализ полиморфных локусов генов медиаторов иммунногоответа (TNFA rs1800629 (-308G>A), LTA rs909253 (252A>G), IL1B rs16944 (511C>T), IL2RA rs2104286, IL6 rs1800795 (-174G>C), IL10 rs1800872 (-592C>A),MIF rs755622 (-173G>C), CTLA4 rs3087243, NFKB1 rs28362491 (-94I>D), PTPN22rs2476601 (1858G>A), PADI4 rs2240336) и межгенной области (IL2-IL21 rs6822844)у больных с ЮИА и индивидов без аутоиммунных заболеваний.2. Изучить уровень цитокинов (TNFα, IL1β, IL6, IL10) в сыворотке крови, атакже их спонтанную и митоген-индуцированную продукцию в культуре клетокцельной крови, полученной от пациентов с ЮИА перед назначениемиммуносупрессивной терапии (метотрексата).63. Провестипоискассоциацийаллелейигенотипов(гаплотипов)полиморфных локусов генов медиаторов иммунного ответа с развитием ЮИА, егоклиническими вариантами, особенностями течения и эффективностью терапии, атакже с показателями цитокинового профиля.4.
Изучитьрольмежгенныхвзаимодействийвформированиипредрасположенности к ЮИА.5. Изучить наличие взаимосвязи показателей цитокинов в сыворотке крови,а также их спонтанной и митоген-индуцированной продукции с особенностямитечения и эффективностью терапии ЮИА.Научная новизна:Впервые проведен молекулярно-генетический анализ полиморфных локусовTNFA rs1800629, LTA rs909253, IL1B rs16944, IL2-IL21 rs6822844, IL2RA rs2104286,IL6 rs1800795, IL10 rs1800872, MIF rs755622, CTLA4 rs3087243, NFKB1 rs28362491,PTPN22 rs2476601, PADI4 rs2240336 у пациентов с ЮИА из России (на выборкежителейРеспубликиБашкортостан).Выявленыгенетическиемаркеры,ассоциированные с развитием заболевания, его клиническими вариантами,особенностями течения и эффективностью терапии, а также с показателямицитокинового профиля (IL1β, IL6, IL10).Впервые у пациентов с ЮИА, ранее не получавших иммуносупрессивнуютерапию, показано наличие взаимосвязи между формированием увеита иповышением спонтанной продукции IL6, а также снижением митогениндуцированной продукции TNFα в культуре клеток цельной крови; междуповышением скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и снижением уровня IL10 всыворотке крови, а также снижением спонтанной продукции IL10 в культуреклеток цельной крови; между гипериммуноглобулинемией класса М иповышением спонтанной продукции IL6 в культуре клеток цельной крови.Теоретическаяипрактическаязначимостьработы.Результатыисследования расширяют фундаментальные представления о молекулярногенетических основах патогенеза ЮИА и могут быть использованы в клиническойпрактике для прогнозирования риска развития данного заболевания, его вариантов,7особенностей течения и эффективности терапии.
Полученные сведения позволяютоптимизировать тактику ведения детей с ЮИА и меры по предупреждению ихинвалидизации, что является важным вкладом в разработку инновационныхподходов персонализированной медицины. Материалы исследования могут бытьиспользованы в процессе обучения студентов медицинских и биологическихфакультетовВУЗов,атакжекурсантовинститутадополнительногопрофессионального образования врачей.Внедрениерезультатовисследованиявпрактику.Результатыисследования используются в учебном процессе кафедр биологии и госпитальнойпедиатриифедеральногогосударственногобюджетногообразовательногоучреждения высшего образования «Башкирский государственный медицинскийуниверситет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВОБГМУ Минздрава России), а также внедрены в работу центральной научноисследовательской лаборатории ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России икардиоревматологического отделения государственного бюджетного учрежденияздравоохранения «Республиканская детская клиническая больница» (ГБУЗ РДКБ)г.
Характеристики
Тип файла PDF
PDF-формат наиболее широко используется для просмотра любого типа файлов на любом устройстве. В него можно сохранить документ, таблицы, презентацию, текст, чертежи, вычисления, графики и всё остальное, что можно показать на экране любого устройства. Именно его лучше всего использовать для печати.
Например, если Вам нужно распечатать чертёж из автокада, Вы сохраните чертёж на флешку, но будет ли автокад в пункте печати? А если будет, то нужная версия с нужными библиотеками? Именно для этого и нужен формат PDF - в нём точно будет показано верно вне зависимости от того, в какой программе создали PDF-файл и есть ли нужная программа для его просмотра.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
