Диссертация (1174300), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Содной стороны, IL2 выступает как протективный фактор, так как участвует вразвитии и функционировании регуляторных T-клеток, которым принадлежитключевая роль в обеспечении аутотолерантности [85, 254]. С другой стороны,данный цитокин вызывает активацию и экспансию эффекторных T-лимфоцитов[168, 173, 254]. Агрессия указанных клеток против собственных антигенов лежит воснове патогенеза аутоиммунных реакций, в связи с чем предполагается роль IL2 виндукции соответствующих расстройств [168, 203, 254, 280]. Показано, чтодействие IL2 зависит от его концентрации: в малых дозах он оказывает влияниепреимущественно на регуляторные T-лимфоциты, и, как следствие, проявляетпротективный эффект в отношении аутоиммунных заболеваний [168].
Уровень IL2в сыворотке детей с ЮИА по одним данным оказался повышенным (при поли- ипауциартикулярном вариантах по критериям ACR), а по другим – не определялсяили был очень низким и существенно не отличался от контрольной группы [97, 108,306].IL2 оказывает свое биологическое действие посредством взаимодействия соспецифичным рецептором (IL2R), который представлен в организме человека втрех формах (с низкой, средней и высокой аффинностью), образующихся в24результате комбинации трех его цепей: альфа (IL2Rα, CD25), бета (CD122) и гамма(CD132) [174]. CD25 представляет собой низкоаффинный IL2R, комбинация CD122с CD132 – среднеаффинный, а все три цепи вместе – высокоаффинный, однако впередаче сигналов участвуют только две последние формы рецептора, содержащиесоответственно CD122 и CD132 [174]. Следует отметить, что на эффекторных Tлимфоцитах CD25 в покое отсутствует или представлен в минимальныхколичествах, а высокоафинный рецептор экспрессируется лишь при активацииуказанных клеток.
В то же время на регуляторных T-лимфоцитах CD25конституционально экспрессируется в больших количествах, что служитобъяснением высокой чувствительности данного типа клеток к IL2 [174, 195].Учитывая важную роль в реализации биологических функций IL2, CD25 можетрассматриваться как один из регуляторов процессов аутотолерантности ворганизме. В ряде исследований было показано, что отсутствие CD25 приводит кразвитию аутоиммунных расстройств у мышей и у человека [174, 195].
CD25 можетсуществовать также в растворимой форме (sIL2Rα, sIL2R), которая образуетсяпутем отщепления с поверхности T-клеток при их активации, в том числе приинфекционных заболеваниях, реакции отторжения трансплантата и аутоиммунныхрасстройствах. Было установлено, что концентрация sIL2Rα коррелирует сактивностью патологического процесса и прогнозом при указанных заболеваниях[77,174,195].ПовышениеуровняsIL2Rαбылоассоциированоспрогрессированием СД 1-го типа, а снижение – с сохранением ремиссии послеотмены болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов у пациентовс РА [142, 217].
Кроме того, было показано, что концентрация sIL2Rα повышена всыворотке и/или синовиальной жидкости пациентов с ЮИА [97, 108, 306].Еще одним представителем семейства IL2 является IL21 – плейотропныйцитокин,которыйзадействованвпроцессахкакврожденного,такиприобретенного иммунитета и играет важную роль в патогенезе аутоиммунных,воспалительных и онкологических заболеваний [101, 200].
Показано, что IL21участвует в амплификации Th17 и дифференцировке регуляторных T-лимфоцитов,стимулирует пролиферацию и продукцию антител В-клетками, а также индуцирует25созревание дендритных клеток и активирует NK-клетки [101, 200]. Кроме того,установлено, что данный цитокин усиливает остеокластогенез и синтез матричныхметаллопротеиназ фибробластами [159, 200]. Результаты ряда исследованийсвидетельствуют об участии IL21 в формировании артрита [101, 159, 200].
Так,оказалось, что уровень экспрессии и секреции IL21 повышен в сыворотке исиновиальной жидкости пациентов с РА [200]. Кроме того, установлено, чтосодержание IL21 в сыворотке пациентов с РА существенно ниже в периодремиссии, чем в активную фазу болезни [200]. Szymańska-Kałuża et al.
(2014) былопоказано, что концентрация IL21 в синовиальной жидкости пациентов сполиартикулярным вариантом ЮИА значительно выше, чем у таковых солигоартикулярным вариантом [145].Гены IL2 и IL21 тесно сцеплены между собой, а также с генами KIAA1109 иTENR и расположены на длинном плече 4-й хромосомы в локусе 4q27, которыйрассматривается как локус предрасположенности к аутоиммунной патологии [63,64, 91, 220].
В некодирующей области между генами IL2 и IL21 (на расстояниипримерно 24 килобазы от 5’ конца гена IL21) расположен полиморфный локусrs6822844 G>T, молекулярная функция которого до конца не установлена.Считается, что он может влиять на экспрессию генов IL2, IL21 или может бытьсвязан с причинно-значимыми в отношении аутоиммунных заболеваниймутациями [63, 91]. В нескольких работах была установлена взаимосвязьполиморфныхвариантовлокусаIL2-IL21rs6822844сразвитиемрядааутоиммунных заболеваний (в том числе СД 1-го типа, СКВ, РА, ЮИА и других) вевропейской, а также колумбийской популяциях [63, 64, 91, 220].Ген IL2RA, кодирующий синтез CD25, расположен на коротком плече 10-йхромосомы в локусе 10p15.
Наличие функционального значения и взаимосвязи сразвитием аутоиммунных заболеваний предполагается для отдельных вариантов игаплотипов нескольких полиморфных локусов данного гена [141, 142, 195]. Однимиз таких локусов является rs2104286 A>G, расположенный в 1-м интроне генаIL2RA [141]. Сообщается, что редкий аллель rs2104286*G обладает протективным26эффектом в отношении развития ЮИА, РА, СД 1-го типа и множественногосклероза [65, 68, 141, 142].КсемействуIL6относятсяIL6,IL11,IL27,IL31,атакжефактор ингибирования лейкоза, онкостатин М и другие [46, 161, 282]. IL6выполняет множество функций в организме, в том числе участвует в регуляциииммунного ответа, воспаления и гематопоэза [199]. В исследованиях in vivo и invitro было показано, что IL6 играет важную роль патогенезе местных и системныхпроявлений аутоиммунного артрита, а также в формировании характерныхиммунологических изменений [46].
IL6 стимулирует пролиферацию B-клеток идифференцировку их в антитело-продуцирующие плазматические клетки, чтоможет приводить к формированию гипергаммаглобулинемии и образованиюаутоантител, в частности РФ и антител к циклическому цитруллиновому пептиду(АЦЦП) [46]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что IL6благоприятствуетдифференцировкепредшественниковT-клетокпреимущественно в Th17, а не в регуляторные T-клетки, и это может служитьтриггером аутоиммунной патологии [280]. Системное действие IL6 проявляетсялихорадкой, тошнотой, потерей веса и аппетита, нарушением сна и внимания,повышением С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, ферритина, анемией,тромбоцитозом, системным остеопорозом [46, 100]. Кроме того, предполагается,что данный цитокин может играть важную роль в костно-хрящевой деструкции иформировании паннуса за счет активации синовиальных фибробластов истимуляции образования остеокластов [46, 100]. Согласно результатам ряда работ,уровень IL6 повышен в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов с ЮИА, атакже коррелирует с некоторыми клинико-лабораторными показателями, однако вотношении отдельных вариантов заболевания сведения противоречивы [78, 97,108, 129, 185, 306].
О важной роли IL6 в патогенезе хронического артрита у детейсвидетельствуют данные об эффективности тоцилизумаба (гуманизированногомоноклональногоантителакрецепторуIL6)полиартикулярного вариантов ЮИА [137, 258].втерапиисистемногои27Ген IL6 расположен на коротком плече хромосомы 7 в локусе 7p15. Данныеряда исследований позволяют рассматривать замену гуанина на цитозин вположении -174 промоторной области гена IL6 (-174G>C, rs1800795) какфункциональный полиморфизм или тесно сцепленный с ним маркер [60, 160, 242,274]. В нескольких работах были показаны ассоциации полиморфных вариантовлокуса rs1800795 с развитием системного ЮИА, РА и/или их клиническимихарактеристиками [161, 224, 274].Семейство IL10 включает 9 членов (IL10, IL19, IL20, IL22 и другие),объединенных в одну группу преимущественно за счет сходства интронноэкзонной структуры кодирующих их генов [114, 161].
IL10 рассматривается какодин из основных противовоспалительных цитокинов, играющих важную роль врегуляции иммунного ответа [93, 164, 265]. Показано, что IL10 уменьшаетэкспрессию HLA II класса антиген-презентирующими клетками, подавляетактивность макрофагов, моноцитов, Th1 и Th17, образование провоспалительныхцитокинов (в том числе TNFα, IL1, интерферона-гамма) и хемокинов, а такжеувеличивает синтез ряда противовоспалительных молекул (например, антагонистарецептора IL1, растворимого рецептора TNFα и других) и усиливает функциюрегуляторных T-клеток [93, 156, 164, 265]. О защитной роли IL10 при артритесвидетельствует способность данного цитокина уменьшать повреждение костнохрящевых структур за счет подавления синтеза матричных металлопротеиназ,блокировки формирования остеокластов и ряда других биологических эффектов[81, 157].
В работе Prahalad et al. (2008) было установлено наличие протективногоэффекта IL10 в отношении ЮИА, хотя сывороточная концентрация данногомедиатора оказалась повышена при некоторых вариантах заболевания [108].Данный феномен, вероятно, связан с тем, что синтез IL10 усиливается в ответ наповышение продукции провоспалительных медиаторов [45, 261]. Считается, чтонедостаточноеобразованиеIL10можетслужитьоднимизфакторов,способствующих персистенции воспалительного процесса в суставах [93, 202, 280].Однако было установлено, что IL10 способствует активации и пролиферацииCD8+T-клеток, NK-клеток и В-клеток, а также усиливает продукцию аутоантител28[45, 81, 156, 164]. При применении IL10 у пациентов с РА был отмечен лишьминимальный терапевтический эффект, что, возможно, обусловлено наличием уданного цитокина иммуностимулирующей активности или особенностями егодействия при поступлении извне [45, 81, 164].Показано,чтомежиндивидуальныеразличиявпродукцииIL10преимущественно определяются генетическими факторами [93, 121, 164].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
