Главная » Просмотр файлов » Диссертация

Диссертация (1174300), страница 5

Файл №1174300 Диссертация (Молекулярно-генетические основы ювенильного артрита) 5 страницаДиссертация (1174300) страница 52020-05-24СтудИзба
Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 5)

Содной стороны, IL2 выступает как протективный фактор, так как участвует вразвитии и функционировании регуляторных T-клеток, которым принадлежитключевая роль в обеспечении аутотолерантности [85, 254]. С другой стороны,данный цитокин вызывает активацию и экспансию эффекторных T-лимфоцитов[168, 173, 254]. Агрессия указанных клеток против собственных антигенов лежит воснове патогенеза аутоиммунных реакций, в связи с чем предполагается роль IL2 виндукции соответствующих расстройств [168, 203, 254, 280]. Показано, чтодействие IL2 зависит от его концентрации: в малых дозах он оказывает влияниепреимущественно на регуляторные T-лимфоциты, и, как следствие, проявляетпротективный эффект в отношении аутоиммунных заболеваний [168].

Уровень IL2в сыворотке детей с ЮИА по одним данным оказался повышенным (при поли- ипауциартикулярном вариантах по критериям ACR), а по другим – не определялсяили был очень низким и существенно не отличался от контрольной группы [97, 108,306].IL2 оказывает свое биологическое действие посредством взаимодействия соспецифичным рецептором (IL2R), который представлен в организме человека втрех формах (с низкой, средней и высокой аффинностью), образующихся в24результате комбинации трех его цепей: альфа (IL2Rα, CD25), бета (CD122) и гамма(CD132) [174]. CD25 представляет собой низкоаффинный IL2R, комбинация CD122с CD132 – среднеаффинный, а все три цепи вместе – высокоаффинный, однако впередаче сигналов участвуют только две последние формы рецептора, содержащиесоответственно CD122 и CD132 [174]. Следует отметить, что на эффекторных Tлимфоцитах CD25 в покое отсутствует или представлен в минимальныхколичествах, а высокоафинный рецептор экспрессируется лишь при активацииуказанных клеток.

В то же время на регуляторных T-лимфоцитах CD25конституционально экспрессируется в больших количествах, что служитобъяснением высокой чувствительности данного типа клеток к IL2 [174, 195].Учитывая важную роль в реализации биологических функций IL2, CD25 можетрассматриваться как один из регуляторов процессов аутотолерантности ворганизме. В ряде исследований было показано, что отсутствие CD25 приводит кразвитию аутоиммунных расстройств у мышей и у человека [174, 195].

CD25 можетсуществовать также в растворимой форме (sIL2Rα, sIL2R), которая образуетсяпутем отщепления с поверхности T-клеток при их активации, в том числе приинфекционных заболеваниях, реакции отторжения трансплантата и аутоиммунныхрасстройствах. Было установлено, что концентрация sIL2Rα коррелирует сактивностью патологического процесса и прогнозом при указанных заболеваниях[77,174,195].ПовышениеуровняsIL2Rαбылоассоциированоспрогрессированием СД 1-го типа, а снижение – с сохранением ремиссии послеотмены болезнь-модифицирующих противоревматических препаратов у пациентовс РА [142, 217].

Кроме того, было показано, что концентрация sIL2Rα повышена всыворотке и/или синовиальной жидкости пациентов с ЮИА [97, 108, 306].Еще одним представителем семейства IL2 является IL21 – плейотропныйцитокин,которыйзадействованвпроцессахкакврожденного,такиприобретенного иммунитета и играет важную роль в патогенезе аутоиммунных,воспалительных и онкологических заболеваний [101, 200].

Показано, что IL21участвует в амплификации Th17 и дифференцировке регуляторных T-лимфоцитов,стимулирует пролиферацию и продукцию антител В-клетками, а также индуцирует25созревание дендритных клеток и активирует NK-клетки [101, 200]. Кроме того,установлено, что данный цитокин усиливает остеокластогенез и синтез матричныхметаллопротеиназ фибробластами [159, 200]. Результаты ряда исследованийсвидетельствуют об участии IL21 в формировании артрита [101, 159, 200].

Так,оказалось, что уровень экспрессии и секреции IL21 повышен в сыворотке исиновиальной жидкости пациентов с РА [200]. Кроме того, установлено, чтосодержание IL21 в сыворотке пациентов с РА существенно ниже в периодремиссии, чем в активную фазу болезни [200]. Szymańska-Kałuża et al.

(2014) былопоказано, что концентрация IL21 в синовиальной жидкости пациентов сполиартикулярным вариантом ЮИА значительно выше, чем у таковых солигоартикулярным вариантом [145].Гены IL2 и IL21 тесно сцеплены между собой, а также с генами KIAA1109 иTENR и расположены на длинном плече 4-й хромосомы в локусе 4q27, которыйрассматривается как локус предрасположенности к аутоиммунной патологии [63,64, 91, 220].

В некодирующей области между генами IL2 и IL21 (на расстояниипримерно 24 килобазы от 5’ конца гена IL21) расположен полиморфный локусrs6822844 G>T, молекулярная функция которого до конца не установлена.Считается, что он может влиять на экспрессию генов IL2, IL21 или может бытьсвязан с причинно-значимыми в отношении аутоиммунных заболеваниймутациями [63, 91]. В нескольких работах была установлена взаимосвязьполиморфныхвариантовлокусаIL2-IL21rs6822844сразвитиемрядааутоиммунных заболеваний (в том числе СД 1-го типа, СКВ, РА, ЮИА и других) вевропейской, а также колумбийской популяциях [63, 64, 91, 220].Ген IL2RA, кодирующий синтез CD25, расположен на коротком плече 10-йхромосомы в локусе 10p15.

Наличие функционального значения и взаимосвязи сразвитием аутоиммунных заболеваний предполагается для отдельных вариантов игаплотипов нескольких полиморфных локусов данного гена [141, 142, 195]. Однимиз таких локусов является rs2104286 A>G, расположенный в 1-м интроне генаIL2RA [141]. Сообщается, что редкий аллель rs2104286*G обладает протективным26эффектом в отношении развития ЮИА, РА, СД 1-го типа и множественногосклероза [65, 68, 141, 142].КсемействуIL6относятсяIL6,IL11,IL27,IL31,атакжефактор ингибирования лейкоза, онкостатин М и другие [46, 161, 282]. IL6выполняет множество функций в организме, в том числе участвует в регуляциииммунного ответа, воспаления и гематопоэза [199]. В исследованиях in vivo и invitro было показано, что IL6 играет важную роль патогенезе местных и системныхпроявлений аутоиммунного артрита, а также в формировании характерныхиммунологических изменений [46].

IL6 стимулирует пролиферацию B-клеток идифференцировку их в антитело-продуцирующие плазматические клетки, чтоможет приводить к формированию гипергаммаглобулинемии и образованиюаутоантител, в частности РФ и антител к циклическому цитруллиновому пептиду(АЦЦП) [46]. Результаты ряда исследований свидетельствуют о том, что IL6благоприятствуетдифференцировкепредшественниковT-клетокпреимущественно в Th17, а не в регуляторные T-клетки, и это может служитьтриггером аутоиммунной патологии [280]. Системное действие IL6 проявляетсялихорадкой, тошнотой, потерей веса и аппетита, нарушением сна и внимания,повышением С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, ферритина, анемией,тромбоцитозом, системным остеопорозом [46, 100]. Кроме того, предполагается,что данный цитокин может играть важную роль в костно-хрящевой деструкции иформировании паннуса за счет активации синовиальных фибробластов истимуляции образования остеокластов [46, 100]. Согласно результатам ряда работ,уровень IL6 повышен в сыворотке и синовиальной жидкости пациентов с ЮИА, атакже коррелирует с некоторыми клинико-лабораторными показателями, однако вотношении отдельных вариантов заболевания сведения противоречивы [78, 97,108, 129, 185, 306].

О важной роли IL6 в патогенезе хронического артрита у детейсвидетельствуют данные об эффективности тоцилизумаба (гуманизированногомоноклональногоантителакрецепторуIL6)полиартикулярного вариантов ЮИА [137, 258].втерапиисистемногои27Ген IL6 расположен на коротком плече хромосомы 7 в локусе 7p15. Данныеряда исследований позволяют рассматривать замену гуанина на цитозин вположении -174 промоторной области гена IL6 (-174G>C, rs1800795) какфункциональный полиморфизм или тесно сцепленный с ним маркер [60, 160, 242,274]. В нескольких работах были показаны ассоциации полиморфных вариантовлокуса rs1800795 с развитием системного ЮИА, РА и/или их клиническимихарактеристиками [161, 224, 274].Семейство IL10 включает 9 членов (IL10, IL19, IL20, IL22 и другие),объединенных в одну группу преимущественно за счет сходства интронноэкзонной структуры кодирующих их генов [114, 161].

IL10 рассматривается какодин из основных противовоспалительных цитокинов, играющих важную роль врегуляции иммунного ответа [93, 164, 265]. Показано, что IL10 уменьшаетэкспрессию HLA II класса антиген-презентирующими клетками, подавляетактивность макрофагов, моноцитов, Th1 и Th17, образование провоспалительныхцитокинов (в том числе TNFα, IL1, интерферона-гамма) и хемокинов, а такжеувеличивает синтез ряда противовоспалительных молекул (например, антагонистарецептора IL1, растворимого рецептора TNFα и других) и усиливает функциюрегуляторных T-клеток [93, 156, 164, 265]. О защитной роли IL10 при артритесвидетельствует способность данного цитокина уменьшать повреждение костнохрящевых структур за счет подавления синтеза матричных металлопротеиназ,блокировки формирования остеокластов и ряда других биологических эффектов[81, 157].

В работе Prahalad et al. (2008) было установлено наличие протективногоэффекта IL10 в отношении ЮИА, хотя сывороточная концентрация данногомедиатора оказалась повышена при некоторых вариантах заболевания [108].Данный феномен, вероятно, связан с тем, что синтез IL10 усиливается в ответ наповышение продукции провоспалительных медиаторов [45, 261]. Считается, чтонедостаточноеобразованиеIL10можетслужитьоднимизфакторов,способствующих персистенции воспалительного процесса в суставах [93, 202, 280].Однако было установлено, что IL10 способствует активации и пролиферацииCD8+T-клеток, NK-клеток и В-клеток, а также усиливает продукцию аутоантител28[45, 81, 156, 164]. При применении IL10 у пациентов с РА был отмечен лишьминимальный терапевтический эффект, что, возможно, обусловлено наличием уданного цитокина иммуностимулирующей активности или особенностями егодействия при поступлении извне [45, 81, 164].Показано,чтомежиндивидуальныеразличиявпродукцииIL10преимущественно определяются генетическими факторами [93, 121, 164].

Характеристики

Тип файла
PDF-файл
Размер
1,46 Mb
Предмет
Высшее учебное заведение

Список файлов диссертации

Молекулярно-генетические основы ювенильного артрита
Свежие статьи
Популярно сейчас
Как Вы думаете, сколько людей до Вас делали точно такое же задание? 99% студентов выполняют точно такие же задания, как и их предшественники год назад. Найдите нужный учебный материал на СтудИзбе!
Ответы на популярные вопросы
Да! Наши авторы собирают и выкладывают те работы, которые сдаются в Вашем учебном заведении ежегодно и уже проверены преподавателями.
Да! У нас любой человек может выложить любую учебную работу и зарабатывать на её продажах! Но каждый учебный материал публикуется только после тщательной проверки администрацией.
Вернём деньги! А если быть более точными, то автору даётся немного времени на исправление, а если не исправит или выйдет время, то вернём деньги в полном объёме!
Да! На равне с готовыми студенческими работами у нас продаются услуги. Цены на услуги видны сразу, то есть Вам нужно только указать параметры и сразу можно оплачивать.
Отзывы студентов
Ставлю 10/10
Все нравится, очень удобный сайт, помогает в учебе. Кроме этого, можно заработать самому, выставляя готовые учебные материалы на продажу здесь. Рейтинги и отзывы на преподавателей очень помогают сориентироваться в начале нового семестра. Спасибо за такую функцию. Ставлю максимальную оценку.
Лучшая платформа для успешной сдачи сессии
Познакомился со СтудИзбой благодаря своему другу, очень нравится интерфейс, количество доступных файлов, цена, в общем, все прекрасно. Даже сам продаю какие-то свои работы.
Студизба ван лав ❤
Очень офигенный сайт для студентов. Много полезных учебных материалов. Пользуюсь студизбой с октября 2021 года. Серьёзных нареканий нет. Хотелось бы, что бы ввели подписочную модель и сделали материалы дешевле 300 рублей в рамках подписки бесплатными.
Отличный сайт
Лично меня всё устраивает - и покупка, и продажа; и цены, и возможность предпросмотра куска файла, и обилие бесплатных файлов (в подборках по авторам, читай, ВУЗам и факультетам). Есть определённые баги, но всё решаемо, да и администраторы реагируют в течение суток.
Маленький отзыв о большом помощнике!
Студизба спасает в те моменты, когда сроки горят, а работ накопилось достаточно. Довольно удобный сайт с простой навигацией и огромным количеством материалов.
Студ. Изба как крупнейший сборник работ для студентов
Тут дофига бывает всего полезного. Печально, что бывают предметы по которым даже одного бесплатного решения нет, но это скорее вопрос к студентам. В остальном всё здорово.
Спасательный островок
Если уже не успеваешь разобраться или застрял на каком-то задание поможет тебе быстро и недорого решить твою проблему.
Всё и так отлично
Всё очень удобно. Особенно круто, что есть система бонусов и можно выводить остатки денег. Очень много качественных бесплатных файлов.
Отзыв о системе "Студизба"
Отличная платформа для распространения работ, востребованных студентами. Хорошо налаженная и качественная работа сайта, огромная база заданий и аудитория.
Отличный помощник
Отличный сайт с кучей полезных файлов, позволяющий найти много методичек / учебников / отзывов о вузах и преподователях.
Отлично помогает студентам в любой момент для решения трудных и незамедлительных задач
Хотелось бы больше конкретной информации о преподавателях. А так в принципе хороший сайт, всегда им пользуюсь и ни разу не было желания прекратить. Хороший сайт для помощи студентам, удобный и приятный интерфейс. Из недостатков можно выделить только отсутствия небольшого количества файлов.
Спасибо за шикарный сайт
Великолепный сайт на котором студент за не большие деньги может найти помощь с дз, проектами курсовыми, лабораторными, а также узнать отзывы на преподавателей и бесплатно скачать пособия.
Популярные преподаватели
Добавляйте материалы
и зарабатывайте!
Продажи идут автоматически
6488
Авторов
на СтудИзбе
303
Средний доход
с одного платного файла
Обучение Подробнее