Диссертация (1174300), страница 21

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 21)

Тем не менее удевочек с ЮИА генотип IL1B rs16944*TT встречался существенно реже приналичии повышенного уровня IgM, чем при отсутствии данного нарушения (5,88%против 17,24% соответственно, p=0,047, pcor=0,047, OR=0,30, 95% CI 0,105-0,918)(Рисунок 15-Б).

Наиболее удачной моделью наследования оказалась рецессивная,согласно которой для снижения риска формирования гипериммуноглобулинемиикласса М у девочек с ЮИА необходимо присутствие в генотипе двух копий аллеляIL1B rs16944*T (TT против CC+CT, p=0,027, OR=0,30, 95% CI 0,09-0,95).При изучении полиморфного локуса IL6 rs1800795 было отмеченонезначительное снижение доли генотипа IL6 rs1800795*СC у пациентов с ЮИА сгипериммуноглобулинемией класса М (10,20% против 19,40%, pcor=0,070, всравненииспациентамибезуказанногонарушениясоответственно).Последующий анализ с учетом пола показал, что у мальчиков с ЮИА сповышенным уровнем IgM аллель IL6 rs1800795*C встречался существенно реже,чем у таковых без повышения рассматриваемого показателя (30,00% против46,81% соответственно, p=0,044, pcor=0,047, OR=0,487, 95% CI 0,253-0,982).

Лучшедругих полученные для мальчиков с ЮИА результаты описывала лог-аддитивнаямодель, однако различия достигли лишь уровня тенденции (2CC+GC против GG,p=0,065). Для девочек ассоциаций выявлено не было (p>0,1).TNFA rs1800629*GGTNFA rs1800629*GATNFA rs1800629*AALTA rs909253*AALTA rs909253*AGLTA rs909253*GGIL1B rs16944*CCIL1B rs16944*CTIL1B rs16944*TTIL2-21 rs6822844*GGIL2-21 rs6822844*GTIL2-21 rs6822844*TTIL2RA rs2104286*AAIL2RA rs2104286*AGIL2RA rs2104286*GGIL6 rs1800795*GGIL6 rs1800795*GCIL6 rs1800795*CCIL10 rs1800872*CCIL10 rs1800872*CAIL10 rs1800872*AAMIF rs755622*GGMIF rs755622*GCMIF rs755622*CCCTLA4 rs3087243*GGCTLA4 rs3087243*GACTLA4 rs3087243*AANFkB1 rs28362491*IINFkB1 rs28362491*IDNFkB1 rs28362491*DDPTPN22 rs2476601*GGPTPN22 rs2476601*GAPTPN22 rs2476601*AAPADI4 rs2240336*GGPADI4 rs2240336*GAPADI4 rs2240336*AAБ)%100,080,020,0B)100,0%80,020,0TNFA rs1800629*GGTNFA rs1800629*GATNFA rs1800629*AALTA rs909253*AALTA rs909253*AGLTA rs909253*GGIL1B rs16944*CCIL1B rs16944*CTIL1B rs16944*TTIL2-21 rs6822844*GGIL2-21 rs6822844*GTIL2-21 rs6822844*TTIL2RA rs2104286*AAIL2RA rs2104286*AGIL2RA rs2104286*GGIL6 rs1800795*GGIL6 rs1800795*GCIL6 rs1800795*CCIL10 rs1800872*CCIL10 rs1800872*CAIL10 rs1800872*AAMIF rs755622*GGMIF rs755622*GCMIF rs755622*CCCTLA4 rs3087243*GGCTLA4 rs3087243*GACTLA4 rs3087243*AANFkB1 rs28362491*IINFkB1 rs28362491*IDNFkB1 rs28362491*DDPTPN22 rs2476601*GGPTPN22 rs2476601*GAPTPN22 rs2476601*AAPADI4 rs2240336*GGPADI4 rs2240336*GAPADI4 rs2240336*AAA)TNFA rs1800629*GGTNFA rs1800629*GATNFA rs1800629*AALTA rs909253*AALTA rs909253*AGLTA rs909253*GGIL1B rs16944*CCIL1B rs16944*CTIL1B rs16944*TTIL2-21 rs6822844*GGIL2-21 rs6822844*GTIL2-21 rs6822844*TTIL2RA rs2104286*AAIL2RA rs2104286*AGIL2RA rs2104286*GGIL6 rs1800795*GGIL6 rs1800795*GCIL6 rs1800795*CCIL10 rs1800872*CCIL10 rs1800872*CAIL10 rs1800872*AAMIF rs755622*GGMIF rs755622*GCMIF rs755622*CCCTLA4 rs3087243*GGCTLA4 rs3087243*GACTLA4 rs3087243*AANFkB1 rs28362491*IINFkB1 rs28362491*IDNFkB1 rs28362491*DDPTPN22 rs2476601*GGPTPN22 rs2476601*GAPTPN22 rs2476601*AAPADI4 rs2240336*GGPADI4 rs2240336*GAPADI4 rs2240336*AA110есть (N=98)%20,0есть (N=68)rs16944model:rec60,0Повышение IgM при ЮИАrs1800872model:recrs3087243model:recнет (N=134)100,080,060,040,0**0,0Повышение IgM у девочек с ЮИАнет (N=87)rs3087243model:co-dom40,0**есть (N=30) Повышение IgM у мальчиков с ЮИА*0,0нет (N=47)rs2476601model:log-ad*60,040,0*0,0Рисунок 15 – Распределение частот генотипов полиморфных локусов у пациентовс ЮИА в зависимости от наличия или отсутствия гипериммуноглобулинемиикласса M: A) в общей группе девочек и мальчиков; Б) у девочек; B) у мальчиковАнализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локусаIL10 rs1800872 показал, что у пациентов с ЮИА генотип IL10 rs1800872*АAвстречался существенно реже при наличии повышения уровня IgM, чем приотсутствии данного нарушения в иммунограмме (4,08% против 14,18%соответственно, p=0,013, pcor=0,012, OR=0,258, 95% CI 0,093-0,777).

Наиболее111удачной моделью наследования оказалась рецессивная, согласно которойпротективным маркером в отношении формирования гипериммуноглобулинемиикласса М у пациентов с ЮИА служит гомозиготный генотип IL10 rs1800872*AA(AA против CC+CA, p=0,0076, OR=0,26, 95% CI 0,08-0,78).

После стратификациипациентов по полу и у девочек, и у мальчиков сходные различия по генотипу IL10rs1800872*АA сохранились лишь на уровне тенденции (девочки: 4,41% против12,64%, pcor=0,095; мальчики: 3,33% против 17,02%, pcor=0,084 соответственно).Исследование полиморфного локуса CTLA4 rs3087243 у пациентов с ЮИАпоказало, что частота генотипа CTLA4 rs3087243*АA была статистически значимовыше, а частота генотипа CTLA4 rs3087243*GA – незначительно ниже при наличиигипериммуноглобулинемии класса М, чем при отсутствии данного нарушения виммунограмме (*AA: 21,43% против 8,96%, p=0,012, pcor=0,014, OR=2,773, 95% CI1,341-5,963 и *GA: 34,69% против 47,01%, pcor=0,079 соответственно). Послеподразделения по полу сходные различия по генотипам CTLA4 rs3087243*АA и*GA сохранились и даже усилились, достигнув уровня статистической значимостипо обоим маркерам, но только для девочек с ЮИА (*AA: 23,53% против 8,05%,p=0,011, pcor=0,013, OR=3,516, 95% CI 1,334-8,857 и *GA: 30,88% против 52,87%,p=0,009, pcor=0,008, OR=0,398, 95% CI 0,205-0,774 соответственно).

Результаты,полученные для общей группы пациентов с ЮИА, лучше других описываларецессивная модель наследования, согласно которой маркером повышенного рискагипериммуноглобулинемии класса М служит гомозиготный генотип CTLA4rs3087243*АA (AA против GG+GA, p=0,0075, OR=2,77, 95% CI 1,29-5,96).Наиболее удачной моделью наследования рассматриваемого признака у девочек сЮИА оказалась кодоминантная (GA против GG и AA против GG, p=0,0041), однакодостоверные показатели OR и 95% CI, характеризующие генотип CTLA4rs3087243*АA как маркер повышенного, а генотип CTLA4 rs3087243*GA ‒ какмаркер сниженного риска формирования гипериммуноглобулинемии класса М удевочек с ЮИА, были получены лишь при проверке рецессивной (AA противGG+GA, p=0,007, OR=3,52, 95% CI 1,35-9,13) и сверхдоминантной моделейнаследования (GA против GG+AA, p=0,0057, OR=0,40, 95% CI 0,20-0,77)112соответственно.При оценке распределения вариантов полиморфного локуса PTPN22rs2476601 в зависимости от рассматриваемого признака ассоциаций как в общейгруппе пациентов, так и у девочек не наблюдалось (p>0,1).

В то же время умальчиков с ЮИА генотип PTPN22 rs2476601*GG встречался существенно чаще,а генотип PTPN22 rs2476601*GA и аллель PTPN22 rs2476601*A – существеннореже при наличии гипериммуноглобулинемии класса М, чем при отсутствиитаковой (*GG: 96,67% против 76,60%, p=0,023, pcor=0,024, OR=8,861, 95% CI 1,34798,524; *GA: 3,33% против 21,28%, p=0,043, pcor=0,042, OR=0,128, 95% CI 0,0110,868; *A: 1,67% против 12,77%, p=0,017, pcor=0,018, OR=0,116, 95% CI 0,011-0,671соответственно). Лучше других полученные результаты отражала лог-аддитивнаямодель наследования, согласно которой аллель PTPN22 rs2476601*A в аддитивнойформе снижает риск формирования повышенного уровня IgM у мальчиков с ЮИА(2AA+GA против GG, p=0,0087, OR=0,12, 95% CI 0,02-0,97).Для полиморфных вариантов локусов TNFA rs1800629, LTA rs909253, IL2IL21 rs6822844, IL2RA rs2104286, MIF rs755622, NFKB1 rs28362491, PADI4rs2240336 и гаплотипов локусов TNFA rs1800629 - LTA rs909253 взаимосвязи сповышением уровня IgM у пациентов с ЮИА установлено не было (p>0,05).Наблюдалась тенденция к снижению доли гаплотипа TNFA rs1800629*G - LTArs909253*G при наличии гипериммуноглобулинемии класса М в общей группепациентов (17,86% против 24,63%, p=0,087) и генотипа IL2-IL21 rs6822844*GT –при наличии гипериммуноглобулинемии класса М у девочек с ЮИА (11,76%против 24,14%, pcor=0,058).Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к повышению уровня IgG при ЮИАРаспределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса LTArs909253 в общей группе пациентов с ЮИА в зависимости от наличия илиотсутствия повышения уровня IgG оказалось сходным (p>0,1) (Рисунок 16-А).TNFA rs1800629*GGTNFA rs1800629*GATNFA rs1800629*AALTA rs909253*AALTA rs909253*AGLTA rs909253*GGIL1B rs16944*CCIL1B rs16944*CTIL1B rs16944*TTIL2-21 rs6822844*GGIL2-21 rs6822844*GTIL2-21 rs6822844*TTIL2RA rs2104286*AAIL2RA rs2104286*AGIL2RA rs2104286*GGIL6 rs1800795*GGIL6 rs1800795*GCIL6 rs1800795*CCIL10 rs1800872*CCIL10 rs1800872*CAIL10 rs1800872*AAMIF rs755622*GGMIF rs755622*GCMIF rs755622*CCCTLA4 rs3087243*GGCTLA4 rs3087243*GACTLA4 rs3087243*AANFkB1 rs28362491*IINFkB1 rs28362491*IDNFkB1 rs28362491*DDPTPN22 rs2476601*GGPTPN22 rs2476601*GAPTPN22 rs2476601*AAPADI4 rs2240336*GGPADI4 rs2240336*GAPADI4 rs2240336*AA%100,080,060,0B)%100,080,060,0TNFA rs1800629*GGTNFA rs1800629*GATNFA rs1800629*AALTA rs909253*AALTA rs909253*AGLTA rs909253*GGIL1B rs16944*CCIL1B rs16944*CTIL1B rs16944*TTIL2-21 rs6822844*GGIL2-21 rs6822844*GTIL2-21 rs6822844*TTIL2RA rs2104286*AAIL2RA rs2104286*AGIL2RA rs2104286*GGIL6 rs1800795*GGIL6 rs1800795*GCIL6 rs1800795*CCIL10 rs1800872*CCIL10 rs1800872*CAIL10 rs1800872*AAMIF rs755622*GGMIF rs755622*GCMIF rs755622*CCCTLA4 rs3087243*GGCTLA4 rs3087243*GACTLA4 rs3087243*AANFkB1 rs28362491*IINFkB1 rs28362491*IDNFkB1 rs28362491*DDPTPN22 rs2476601*GGPTPN22 rs2476601*GAPTPN22 rs2476601*AAPADI4 rs2240336*GGPADI4 rs2240336*GAPADI4 rs2240336*AAБ)TNFA rs1800629*GGTNFA rs1800629*GATNFA rs1800629*AALTA rs909253*AALTA rs909253*AGLTA rs909253*GGIL1B rs16944*CCIL1B rs16944*CTIL1B rs16944*TTIL2-21 rs6822844*GGIL2-21 rs6822844*GTIL2-21 rs6822844*TTIL2RA rs2104286*AAIL2RA rs2104286*AGIL2RA rs2104286*GGIL6 rs1800795*GGIL6 rs1800795*GCIL6 rs1800795*CCIL10 rs1800872*CCIL10 rs1800872*CAIL10 rs1800872*AAMIF rs755622*GGMIF rs755622*GCMIF rs755622*CCCTLA4 rs3087243*GGCTLA4 rs3087243*GACTLA4 rs3087243*AANFkB1 rs28362491*IINFkB1 rs28362491*IDNFkB1 rs28362491*DDPTPN22 rs2476601*GGPTPN22 rs2476601*GAPTPN22 rs2476601*AAPADI4 rs2240336*GGPADI4 rs2240336*GAPADI4 rs2240336*AA113A)есть (N=139)%100,0есть (N=54)Повышение IgG при ЮИАнет (N=99)rs755622model:log-ad1есть (N=85) Повышение IgG у девочек с ЮИАПовышение IgG у мальчиков с ЮИАrs2240336model:dom80,060,040,0*20,00,0нет (N=71)rs909253model:dom*40,020,00,0нет (N=28)rs16944model:dom*40,020,00,0Примечание ‒ 1 статистически значимые различия наблюдались только при анализераспределения частот аллелей.Рисунок 16 – Распределение частот генотипов полиморфных локусов у пациентовс ЮИА в зависимости от наличия или отсутствия гипериммуноглобулинемиикласса G: A) в общей группе девочек и мальчиков; Б) у девочек; B) у мальчиковОднако после стратификации по полу оказалось, что у пациенток сгипериммуноглобулинемией класса G частота генотипа LTA rs909253*AA быласущественно выше, а аллеля LTA rs909253*G – существенно ниже, чем у таковых114без рассматриваемого нарушения (*AA: 57,65% против 36,62%, p=0,010, pcor=0,010,OR=2,356, 95% CI 1,246-4,366; *G: 24,71% против 38,03%, p=0,014, pcor=0,014,OR=0,535, 95% CI 0,334-0,870 соответственно) (Рисунок 16-Б).

Характеристики

Список файлов диссертации