Диссертация (1174300), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Послестратификации по полу данная ассоциация оказалась характерна только длямальчиков (p=0,0085, OR=5,31, 95% CI 1,58-17,88), что согласуется с результатами,полученными выше.При исследовании полиморфного локуса IL1B rs16944 было установлено, чтоу пациентов c легким течением ЮИА генотип IL1B rs16944*CT встречалсязначительночаще,чему остальныхбольных(63,64%против41,89%соответственно, p=0,024, pcor=0,023, OR=2,427, 95% CI 1,109-5,160). Кроме того,была отмечена тенденция к снижению частоты генотипа IL1B rs16944*TT прилегком течении заболевания (pcor=0,061).
После стратификации с учетом полаассоциация по генотипу IL1B rs16944*CT сохранилась и значительно усилиласьтолько для девочек, что говорит об определяющей роли данного страта вформировании различий, наблюдаемых в общей группе пациентов (p=0,0004,pcor=0,0005, OR=10,079, 95% CI 2,656-44,857). Кроме того, у девочек частотагенотипа IL1B rs16944*CC была значительно ниже при легком течении ЮИА, чемпри более тяжелых фенотипах (10,53% против 40,52% соответственно, p=0,011,pcor=0,013,OR=0,173,95% CI 0,039-0,744).Наиболееудачной модельюнаследования в обоих случаях оказалась сверхдоминантная, согласно которой дляповышениявероятностилегкоготеченияЮИАнеобходимосочетаниеальтернативных аллелей IL1B rs16944*C и *T (CT против CC+TT, p=0,019 иp=0,0001 в общей группе и у девочек соответственно).
У мальчиков ассоциацийполиморфных вариантов локуса IL1B rs16944 с рассматриваемым признаком ненаблюдалось (p>0,1). Следует, однако, отметить, что генотип IL1B rs16944*CT прилегком течении ЮИА у мальчиков встречался даже незначительно реже, а генотипIL1B rs16944*СС – незначительно чаще, чем при более тяжелых фенотипах болезни(*CT: 28,57% против 33,33%, p=1,000; *CC: 64,29% против 47,83%, p=0,380соответственно), что согласуется с полученными выше результатами, согласно96которым аллель IL1B rs16944*T ассоциирован с повышенным риском тяжелоготечения ЮИА у мальчиков.Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локуса IL2IL21 rs6822844 показал, что генотип IL2-IL21 rs6822844*GT встречался при легкомтечении ЮИА существенно чаще, чем при более тяжелых фенотипах болезни(30,30% против 15,32% соответственно, p=0,046, pcor=0,047, OR=2,404, 95% CI1,061-5,492).
Кроме того, у пациентов с легким течением заболевания быланезначительно снижена частота генотипа IL2-IL21 rs6822844*GG (pcor=0,093).После подразделения пациентов по полу сходные различия оказались характернытолько для девочек, достигнув уровня статистической значимости по обоимгенотипам, что вновь свидетельствует о ведущем влиянии данной подгруппы наособенности распределения полиморфных вариантов в общей группе больных.Так, у девочек частоты генотипа IL2-IL21 rs6822844*GT и аллеля IL2-IL21rs6822844*T были значительно выше, а частота генотипа IL2-IL21 rs6822844*GG –значительно ниже при легком течении ЮИА, чем при более тяжелых фенотипах(*GT: 42,11% против 16,34%, p=0,013, pcor=0,013, OR=3,724, 95% CI 1,322-9,832;*T: 21,05% против 8,82%, p=0,040, pcor=0,039, OR=2,756, 95% CI 1,196-6,634; *GG:57,89% против 83,01%, p=0,027, pcor=0,029, OR=0,281, 95% CI 0,104-0,789соответственно).Приведенныерезультатылучшедругихотражаласверхдоминантная модель наследования, согласно которой маркером легкоготечения заболевания выступал гетерозиготный генотип IL2-IL21 rs6822844*GT (GTпротив GG+TT, p=0,046 и p=0,014 в общей группе пациентов и у девочек с ЮИАсоответственно).
Следует отметить, что у мальчиков распределение вариантовполиморфного локуса IL2-IL21 rs6822844 в зависимости от наличия легкоготечения заболевания оказалось статистически неотличимым (p=1,0).При исследовании полиморфного локуса PTPN22 rs2476601 как в общейгруппе пациентов, так и у девочек предикторов легкого течения ЮИА выявлено небыло (p>0,1). Тем не менее наблюдалось существенное повышение доли аллеляPTPN22 rs2476601*A, а также незначительное снижение доли генотипа PTPN22rs2476601*GG у мальчиков с легким течением ЮИА, в сравнении с остальными97пациентами данного пола (*A: 21,43% против 6,52%, p=0,023, pcor=0,021, OR=3,909,95% CI 1,202-12,224; *GG: 64,29% против 86,96%, pcor=0,056 соответственно).
Приизучении моделей наследования наиболее удачной оказалась лог-аддитивная,согласно которой каждая копия аллеля PTPN22 rs2476601*A вносит вклад вповышение вероятности легкого течения ЮИА у мальчиков (2AA+GA против GG,p=0,026).Для полиморфных вариантов локусов IL2RA rs2104286, IL6 rs1800795, IL10rs1800872, MIF rs755622, CTLA4 rs3087243, NFKB1 rs28362491, PADI4 rs2240336ассоциаций выявлено не было (p>0,05). Отмечалось незначительное снижение долигенотипа IL10 rs1800872*CA при легком течении ЮИА (pcor=0,090). Послестратификации пациентов с учетом пола аналогичная тенденция сохраниласьтолько для девочек (pcor=0,088).Поиску генетических предикторов тяжести течения ЮИА посвященоограниченное число исследований [295].
Следует отметить, что в большинстверабот проводилась оценка исхода заболевания, при этом рассматривалисьпоказатели активности болезни спустя длительный период терапии различнымипрепаратами,всвязичеминтерпретациясоответствующихрезультатовнеоднозначна.В исследовании Oen et al. (2005) была показана взаимосвязь генотипа IL6rs1800795*GG с уровнем боли по ВАШ у пациентов с ЮИА европейскогопроисхождения (коэффициент регрессии при мультивариативном анализе составилB=0,780, 95% CI 0,038-1,522, p=0,039) [96]. Уровень боли является одним изважнейших факторов, влияющих на функциональный статус при ЮИА, в связи чембыло высказано предположение о наличии у генотипа IL6 rs1800795*GGпрогностической роли при данном заболевании [96].
Pawlik et al. (2005) на выборкепациентов с РА из Польши также было продемонстрировано, что у носителейгенотипа IL6 rs1800795*GG показатели активности заболевания существенновыше, чем у таковых с аллелем IL6 rs1800795*С [143]. Приведенные данныесогласуются с нашими результатами, согласно которым аллель IL6 rs1800795*С98служит маркером сниженного риска тяжелого течения ЮИА (у мальчиков).Mourão et al. (2015) на выборке пациентов из Португалии не выявиливзаимосвязи аллелей полиморфных локусов TNFA rs1800629, IL2-IL21 rs6822844,IL2RA rs2104286, MIF rs755622, CTLA4 rs3087243, PTPN22 rs2476601 снеблагоприятным прогнозом при ЮИА в целом (значение индекса CHAQ более0,75 и/или необходимость назначения ГИБП) [123]. Авторами была отмеченаассоциация аллеля CTLA4 rs3087243*A с неблагоприятным прогнозом привариантах ЮИА, сопровождающихся полиартикулярным поражением, однакопосле внесения поправки на множественность сравнений различия оказалисьнесущественными [123].
В работе Vivarelli et al. (2007) на выборке пациентов солигоартикулярным вариантом ЮИА из Италии не было выявлено взаимосвязигенотипов полиморфного локуса MIF rs755622 с риском прогрессированиязаболевания (в полиартрит) и с уровнем функциональной недостаточности поиндексу CHAQ при последнем визите к врачу [180]. Результаты настоящегоисследования также свидетельствуют об отсутствии ассоциаций полиморфныхвариантов локусов TNFA rs1800629 (изолированно), IL2RA rs2104286, MIF rs755622,CTLA4 rs3087243 и PTPN22 rs2476601 с тяжестью течения ЮИА в общей группепациентов. Нами было показано, что аллели и генотипы полиморфного локуса IL2IL21 rs6822844 могут служить предикторами тяжести ЮИА, но с обязательнымучетом пола пациентов. Кроме того, оказалось, что аллели TNFA rs1800629*A иPTPN22 rs2476601*A маркируют легкое течение ЮИА у мальчиков.
Пригаплотипическом анализе была также установлена ассоциация гаплотипа TNFArs1800629*A - LTA rs909253*G с легким течением ЮИА (у мальчиков).Следует, однако, отметить, что в работах Berdeli et al. (2006) (на выборкедетей с ЮИА из Турции) и De Benedetti et al. (2003) (у пациентов с системнымвариантом ЮИА из Италии) сообщалось о наличии ассоциации междуносительством аллеля MIF rs755622*С и неблагоприятным исходом заболевания, аименно, более высокими показателями активности заболевания (такими как индексCHAQ и число активных суставов) при последнем визите к врачу [56, 115].
Крометого, Berdeli et al. (2006) было показано наличие взаимосвязи аллеля MIF99rs755622*Сснеобходимостьюназначенияболезнь-модифицирующихпротиворевматических препаратов при ЮИА, что может служить отражениемболее тяжелого течения заболевания [56].Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к возрасту дебюта ЮИАПри анализе взаимосвязи полиморфных вариантов локуса LTA rs909253 свозрастом дебюта ЮИА в общей группе пациентов, а также у девочек ассоциацийустановлено не было (p>0,1).
В то же время оказалось, что у мальчиков с ЮИАзаболевание развивалось существенно раньше при наличии генотипа LTArs909253*AА (p=0,039, pcor=0,039, в сравнении с наличием аллеля LTA rs909253*G)(Таблица 9). Кроме того, отмечалась тенденция к более позднему дебюту ЮИА умальчиков с генотипом LTA rs909253*AG (pcor=0,086).ПриисследованииполиморфноголокусаIL2-IL21rs6822844былоустановлено, что у носителей генотипа IL2-IL21 rs6822844*GG ЮИА развивалсястатистически значимо раньше, чем носителей аллеля IL2-IL21 rs6822844*T(p=0,045, pcor=0,045). Напротив, у пациентов с генотипом IL2-IL21 rs6822844*GTнаблюдалась тенденция к более позднему дебюту заболевания, чем у остальныхбольных (pcor=0,072).Таблица 9 ‒ Анализ ассоциаций полиморфных вариантов локусов IL2-IL21rs6822844 и LTA rs909253 c возрастом дебюта ЮИАПолиморфный Пациенты с Маркеры Изменение возрасталокусЮИА(генотипы) дебюта по маркеруLTA rs909253IL2-IL21rs6822844мальчикиAА vsAG+GGБолее ранний5,52 (2,89;7,32) vs7,37 (3,89;9,81)ppcor0,0390,039в целомGG vsGT+TTБолее ранний4,16 (2,14;8,09) vs6,00 (3,03;8,78)0,0450,045GG vsGT+TTБолее ранний3,19 (1,90;6,79) vs4,97 (3,01;9,65)0,0080,008GT vsGG+TTБолее поздний4,64 (3,01;8,25) vs3,21 (1,90;6,99)0,0130,013девочкиВозраст дебюта,Me (Q1;Q3), лет100При анализе с учетом пола сходные различия по генотипам IL2-IL21rs6822844*GG и *GT оказались характерны и усилились только для девочек сЮИА, в обоих случаях достигнув уровня статистической значимости (IL2-IL21rs6822844*GG: p=0,008, pcor=0,008 и IL2-IL21 rs6822844*GT: p=0,013, pcor=0,013соответственно).В то же время для полиморфных вариантов локусов TNFA rs1800629, IL1Brs16944, IL2RA rs2104286, IL6 rs1800795, IL10 rs1800872, MIF rs755622, CTLA4rs3087243, NFKB1 rs28362491, PTPN22 rs2476601, PADI4 rs2240336 ассоциацийвыявлено не было (p>0,05).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
