Диссертация (1174300), страница 15
Текст из файла (страница 15)
После стратификации по полу аналогичная ассоциация оказалась характернатолько для мальчиков (p=0,0028, OR=3,11, 95% CI 1,50-6,44).По результатам изучения полиморфного локуса IL6 rs1800795 былзарегистрирован пограничный уровень значимости в отношении повышениячастоты генотипа IL6 rs1800795*CC при энтезит-ассоциированном варианте ЮИА(22,86% против 10,53%, p=0,048, pcor=0,0499, OR=2,519, 95% CI 1,115-5,867, всравнении с контрольной группой соответственно).
Кроме того, отмечаласьтенденция к более редкой встречаемости у пациентов с рассматриваемой патологиейгенотипа IL6 rs1800795*GC (31,43% против 47,37%, pcor=0,081). Полученнымрезультатам наиболее соответствовала рецессивная модель наследования, согласнокоторой маркером повышенного риска развития энтезит-ассоциированного вариантаЮИА служит гомозиготный генотип IL6 rs1800795*CC (СС против GG+GC, p=0,049,OR=2,52, 95% CI 1,06-5,96).
После стратификации по полу указанная ассоциация несохранилась, что, вероятно, связано с уменьшением объема выборок (p>0,1).При анализе распределения вариантов полиморфного локуса NFKB1rs28362491 была отмечена тенденция к более частой встречаемости генотипаNFKB1 rs28362491*DD при энтезит-ассоциированном варианте ЮИА, в сравнениис контрольной группой (34,29% против 20,76% соответственно, pcor=0,088).
Послеподразделения по полу сходные различия по генотипу NFKB1 rs28362491*DDдостигли уровня статистической значимости, но только для мальчиков (34,48%против 16,04% соответственно, p=0,037, pcor=0,037, OR=2,755, 95% CI 1,036-6,563).Кроме того, у мальчиков с энтезит-ассоциированным вариантом ЮИА оказаласьнезначительно снижена частота аллеля NFKB1 rs28362491*I (46,55% против60,38%, pcor=0,069 при сравнении с юношами контрольной группы соответственно).Лучше других приведенные различия отражала рецессивная модель наследования,согласно которой для повышения риска рассматриваемой патологии у мальчиковнеобходимо присутствие в генотипе двух копий аллеля NFKB1 rs28362491*D (DD80против II+ID, p=0,036, OR=2,76, 95% CI 1,09-6,95).ИсследованиеполиморфноголокусаPTPN22rs2476601позволилоустановить, что у пациентов с энтезит-ассоциированным вариантом ЮИА частотыгенотипа PTPN22 rs2476601*GA и аллеля PTPN22 rs2476601*А были существенновыше, а частота генотипа PTPN22 rs2476601*GG – существенно ниже, чем вконтрольной группе (*GA: 31,43% против 15,25%, p=0,029, pcor=0,028, OR=2,547,95% CI 1,122-5,608; *A: 18,57% против 9,38%, p=0,022, pcor=0,024, OR=2,202, 95%CI 1,128-4,170; *GG: 65,71% против 82,99%, p=0,021, pcor=0,019, OR=0,393, 95% CI0,183-0,833 соответственно).
При анализе с учетом пола индивидов аналогичныестатистически значимые различия сохранились только по генотипам и только умальчиков (PTPN22 rs2476601*GA: p=0,013, pcor=0,014, OR=3,459, 95% CI 1,3038,797; PTPN22 rs2476601*GG: p=0,037, pcor=0,038, OR=0,363, 95% CI 0,152-0,966).У девочек с энтезит-ассоциированным вариантом ЮИА наблюдалась тенденция кболее частой встречаемости генотипа PTPN22 rs2476601*АА (16,67% против1,28%, pcor=0,097 в сравнении с девушками контрольной группы соответственно).Следует, однако, отметить, что отсутствие или исчезновение некоторыхассоциаций после стратификации по полу, вероятно, обусловлено небольшимобъемом выборок пациентов с данным вариантом ЮИА.
Среди моделейнаследования предрасположенности к энтезит-ассоциированному варианту ЮИАнаиболее удачными оказались доминантная – при анализе без учета пола (GA+AAпротив GG, p=0,020, OR=2,55, 95% CI 1,20-5,41) и сверхдоминантная – у мальчиков(GA против GG+AA, p=0,012, OR=3,46, 95% CI 1,34-8,94).Среди полиморфных вариантов локусов TNFA rs1800629 (изолированно),IL1B rs16944, IL2-IL21 rs6822844, IL2RA rs2104286, IL10 rs1800872, MIF rs755622,CTLA4 rs3087243, PADI4 rs2240336 маркеров риска выявлено не было (p>0,1).Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к псориатическому варианту ЮИАИзолированно для полиморфных вариантов локусов TNFA rs1800629, LTArs909253, IL1B rs16944, IL2-IL21 rs6822844, IL2RA rs2104286, IL6 rs1800795, IL1081rs1800872, MIF rs755622, CTLA4 rs3087243, NFKB1 rs28362491, PTPN22 rs2476601,PADI4 rs2240336 ассоциаций с псориатическим вариантом ЮИА не наблюдалось(p>0,05).
Была отмечена лишь тенденция к повышению доли аллеля LTArs909253*G и генотипа IL6 rs1800795*GG у пациентов с данной патологией, всравнении с контрольной группой (LTA rs909253*G: 50,00% против 29,39%,pcor=0,095; IL6 rs1800795*GG: 75,00% против 42,11%, pcor=0,078 соответственно).В то же время при проведении сравнительного гаплотипического анализа пополиморфным локусам TNFA rs1800629 и LTA rs909253 была установленавзаимосвязьгаплотипаG-Gсповышеннойпредрасположенностьюкпсориатическому варианту ЮИА (p=0,039, OR=3,09, 95% CI 1,07-8,95).Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к системному варианту ЮИААссоциаций с развитием системного варианта ЮИА по изученнымполиморфным вариантам генов медиаторов иммунного ответа выявлено не было, втом числе при анализе с учетом пола индивидов (p>0,05).
Можно отметить, что умальчиков с данной патологией генотип IL2-IL21 rs6822844*TT встречался в14,29% случаев, тогда как у юношей в контрольной группе – только в 1,89%случаев, однако, вероятно, в связи с небольшим объемом выборки пациентовразличия достигли лишь уровня тенденции (pcor=0,064).Рассмотренные в нашей работе полиморфные варианты генов медиаторовиммунного ответа ранее исследовались в отдельных этнических группах напредмет наличия взаимосвязи с развитием ЮИА или других аутоиммунныхзаболеваний, однако данные во многом противоречивы.При исследовании полиморфного локуса TNFA rs1800629 Reinards et al.(2015) было показано, что аллель TNFA rs1800629*A маркирует значительно болеенизкийрискразвитияЮИАупациентовсеверо-западноевропейскогопроисхождения, однако после стратификации согласно классификации ILARуказанная ассоциация оказалась характерна только для персистирующего82олигоартикулярного варианта ЮИА [84].
Kaalla et al. (2013) было показано, чтоаллель TNFA rs1800629*А статистически значимо реже встречался только приэнтезит-ассоциированномисистемномвариантахЮИАудетейсевероевропейского происхождения из США [190]. Schmeling et al. (2006) навыборке индивидов из Германии был показан протективный эффект минорногоаллеля данного локуса в отношении РФ-негативного полиартикулярного вариантаЮИА [288]. Приведенные данные отчасти согласуются с результатами,полученными в нашей работе, где было установлено, что генотип TNFArs1800629*AA ассоциирован со сниженным риском формирования ЮИА (удевочек), а аллель TNFA rs1800629*G в составе гаплотипа TNFA rs1800629*G - LTArs909253*G – с повышенным риском формирования ЮИА (у мальчиков) и еговариантов: РФ-негативного полиартикулярного (у мальчиков), персистирующегоолигоартикулярного (у девочек), энтезит-ассоциированного (у мальчиков),псориатического (в целом).
В то же время, по данным ряда исследований, аллельTNFA rs1800629*A маркирует повышение риска развития ЮИА в целом (вмексиканской популяции) или его полиартикулярных (в сербской популяции) иолигоартикулярных (в британской популяции) вариантов [110, 176, 291]. Внесколькихработахсообщаетсяоботсутствиивзаимосвязивариантовполиморфного локуса TNFA rs1800629 с риском развития ЮИА в португальской,испанской, турецкой, чешской, немецкой, французской и итальянской популяциях[90, 139, 285, 286, 290, 293]. В двух мета-анализах также не было установленовзаимосвязи аллеля TNFA rs1800629*A с предрасположенностью к ЮИА (в целом)у детей европейского происхождения [84, 190].Данные, представленные в работах Nikitina Zake et al.
(2002) и Reinards et al.(2015), свидетельствуют об отсутствии ассоциаций аллелей полиморфного локусаLTA rs909253 с развитием ЮИА и некоторых его вариантов (у индивидов северозападноевропейского и латвийского происхождения) [84, 183]. Мы также ненаблюдали существенных различий в распределении частот аллелей данноголокуса между общей группой ЮИА и контрольной группой, однако наличиемаркеров риска было установлено при исследовании гаплотипов локусов TNFA83rs1800629 - LTA rs909253, а также при анализе с учетом клинических вариантовзаболевания и пола индивидов.В работах Reinards et al.
(2015), а также Cinek et al. (2006) сообщается оботсутствии взаимосвязи полиморфных вариантов локуса IL1B rs16944 с развитиемЮИА у детей северо-западноевропейского и чешского происхождения, а Aggarwalet al. (2012) – c развитием энтезит-ассоциированного варианта ЮИА в индийскойпопуляции [61, 84, 140]. В нашем исследовании также не было выявленоассоциаций аллелей и генотипов данного локуса с развитием ЮИА в целом или еговариантов до стратификации по полу. Тем не менее оказалось, что аллель IL1Brs16944*Tоказываетпротективныйэффектвотношенииформированияперсистирующего олигоартикулярного варианта ЮИА у мальчиков.При исследовании полиморфного локуса IL2-IL21 rs6822844 Albers et al.(2009), а также Hinks et al.
(2010) было установлено, что аллель IL2-IL21rs6822844*T служит маркером сниженного риска развития ЮИА в европейскойпопуляции [64, 63]. Анализ для отдельных вариантов ЮИА, выполненный Alberset al. (2009), показал, что указанная ассоциация характерна только дляраспространившегося олигоартикулярного и РФ-негативного полиартикулярноговариантов заболевания [64].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
