Диссертация (1174300), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Приведенные данные согласуются с результатами,полученными в нашей работе, где было показано, что генотип IL2-IL21rs6822844*TT маркирует сниженный риск развития ЮИА (у девочек), а аллель IL2IL21 rs6822844*T – персистирующего олигоартикулярного варианта ЮИА (умальчиков) и распространившегося олигоартикулярного варианта ЮИА (удевочек). В то же время в репликативном исследовании Ellis et al. (2013) не быловыявлено взаимосвязи аллелей полиморфного локуса IL2-IL21 rs6822844 сразвитием ЮИА в австралийской популяции [149].В ходе изучения полиморфного локуса IL2RA rs2104286 Hinks et al.
(2009)было показано, что аллель IL2RA rs2104286*G служит протективным маркером вотношении развития ЮИА у детей из Великобритании (основная когорта) иСевернойАмерики(репликативнаякогорта)[65].Припоследующемстратификационном анализе соответствующая ассоциация в основной когорте84сохраниласьтолькодляолигоартикулярных(персистирующегоираспространившегося) вариантов ЮИА и оказалась более выражена у девочек, а врепликативной когорте отмечалась лишь сходная тенденция в отношенииперсистирующего олигоартикулярного варианта ЮИА [65].
В работе Thompson etal. (2010) также была установлена взаимосвязь аллеля IL2RA rs2104286*G сосниженным риском развития ЮИА у индивидов европейского происхождения изСША(навыборкепациентовсолигоартикулярнымиРФ-негативнымполиартикулярным вариантами ЮИА) [283]. При проверке результатов на сборной(мультицентровой) репликативной когорте ассоциация не подтвердилась, однако,последующий анализ для индивидов из Германии и Чехии (немецкий центр)показал наличие у аллеля IL2RA rs2104286*G протективных свойств в отношенииРФ-негативного полиартикулярного варианта ЮИА [283]. Как и в исследованииThompson et al.
(2010), в нашей работе была установлена ассоциация аллеля IL2RArs2104286*G со сниженным риском развития РФ-негативного полиартикулярноговарианта ЮИА, но только у мальчиков. В то же время в работах Prahalad et al.(2009) и Reinards et al. (2015) сообщается об отсутствии взаимосвязи аллелейполиморфного локуса IL2RA rs2104286 с формированием ЮИА или его вариантову детей европейского происхождения, а Ellis et al. (2013) – с развитием ЮИА вавстралийской популяции [84, 149, 297].
Тем не менее мета-анализ, выполненныйReinards et al. (2015) с учетом данных вышеперечисленных зарубежныхисследований, показал наличие ассоциации аллеля IL2RA rs2104286*G сосниженным риском формирования ЮИА у детей европейского происхождения[84].При изучении полиморфного локуса IL6 rs1800795 в англо-саксонскойпопуляции Fishman et al. (1998) была показана ассоциация генотипа IL6rs1800795*CC со сниженным риском развития системного варианта ЮИА у детейне старше 5 лет [274]. Ogilvie et al. (2003) в мультицентровом семейномисследовании (Великобритания, США, Франция) установили, что аллель IL6rs1800795*G является рисковым маркером в отношении системного варианта ЮИА,однако при подразделении по возрасту различия сохранились только для детей85старше 5 лет [269].
Тем не менее Donn et al. (2001) не было выявлено взаимосвязигенотипов полиморфного локуса IL6 rs1800795 с развитием ЮИА и его системноговарианта (в том числе с дебютом в возрасте не старше 5 лет), а Oen et al. (2005) ‒также олигоартикулярного (в целом) и полиартикулярных вариантов заболевания вевропейской популяции [95, 96]. В нашем исследовании не наблюдалось ассоциацийаллелей и генотипов данного локуса с формированием ЮИА в целом и егосистемноговарианта,однакобылопоказано,чтоприперсистирующемолигоартикулярном варианте аллель IL6 rs1800795*C и генотип IL6 rs1800795*CСвыступают в качестве рисковых маркеров (у мальчиков), а генотип IL6rs1800795*GG – в качестве протективного маркера (у девочек). Кроме того, былаустановленавзаимосвязьгенотипаIL6rs1800795*CСсповышеннойпредрасположенностью к энтезит-ассоциированному варианту ЮИА (в целом).В зарубежных работах, посвященных изучению роли гена IL10 вформированииЮИА,преимущественноприведенырезультатыанализагаплотипов GCC, АСС и АТА полиморфных локусов rs1800896, rs1800871 иrs1800872.
Согласно данным Crawley et al. (1999), распределение частот генотиповуказанных гаплотипов у больных англо-саксонского происхождения с различнымивариантами ЮИА и у индивидов контрольной группы было сходным [218]. В то жевремя наличие АТА-содержащих генотипов оказалось более характерным дляпациентов с распространившимся олигоартикулярным вариантом ЮИА, нежелидлятаковых сперсистирующим,при этомразличиядостиглиуровнястатистической значимости [218]. В последующем исследовании Crawley et al.(2001) было показано, что доля АТА-содержащих генотипов была существенновыше у родителей пациентов с распространившимся (но не персистирующим)олигоартикулярным вариантом ЮИА при сравнении с контрольной группой [93].В работе Oen et al. (2005) сообщалось об отсутствии ассоциаций генотиповполиморфных локусов rs1800896, rs1800871 и rs1800872 гена IL10 и генотипов ихгаплотипов с формированием ЮИА и его вариантов у детей европейскогопроисхождения [96].
В репликативном исследовании Donn et al. (2001) быловыявлено небольшое различие в распределении генотипов соответствующих86гаплотипов между общей группой пациентов с ЮИА и контрольной группой(p=0,04), однако выявленная ассоциация утратила значимость после внесенияпоправки на множественность сравнений [95]. Fife et al. (2006) не обнаружиливзаимосвязи аллелей полиморфного локуса IL10 rs1800872 с риском развитиясистемного варианта ЮИА у детей из Великобритании [202].
Полученные намиданные в целом согласуются с результатами Crawley et al. (1999, 2001), при этом вотношении персистирующего олигоартикулярного варианта ЮИА (в целом)аллель IL10 rs1800872*A оказывал протективный эффект, а в отношении РФнегативного полиартикулярного варианта ЮИА (у мальчиков) ‒ рисковый.При анализе полиморфного локуса MIF rs755622 Donn et al. (2002) быловыявлено, что аллель MIF rs755622*С маркирует повышенный риск развития ЮИАу детей из Великобритании; распределение частот генотипов у пациентов сразными вариантами заболевания существенно не различалось [196]. Впоследующем семейном исследовании Donn et al.
(2004) установили избыточнуюпередачу гаплотипа CATT7–MIF rs755622*C детям, страдающим ЮИА, при этомвклад каждого полиморфного варианта в указанную ассоциацию оказалсянезависимым[25].Внесколькихработах(навыборкахевропейскогопроисхождения (из США и Германии), а также в турецкой популяции) сообщалосьоб отсутствии взаимосвязи аллелей и генотипов полиморфного локуса MIFrs755622 с развитием ЮИА и/или его вариантов [56, 90, 190]. Нами не былообнаружено ассоциаций аллелей и генотипов полиморфного локуса MIF rs755622с развитием ЮИА и большинства его вариантов, однако оказалось, что аллель MIFrs755622*С существенно чаще встречался у пациентов с РФ-позитивнымполиартикулярным вариантом ЮИА (в целом), чем у индивидов контрольнойгруппы.
В то же время Reinards et al. (2015) было установлено, что аллель MIFrs755622*С маркирует протективный эффект в отношении развития ЮИА у детейевропейского происхождения [84]. При последующем стратификационном анализевыявленнаяассоциациясохраниласьдляраспространившегосяолигоартикулярного и РФ-негативного полиартикулярного вариантов ЮИА, но недля персистирующего олигоартикулярного варианта [84].87Полиморфный локус CTLA4 rs3087243 изучался при ЮИА в несколькихработах зарубежных авторов. Suppiah et al. (2006), Prahalad et al. (2008) и Ellis et al.(2013) не выявили ассоциаций отдельных вариантов данного локуса с развитиемЮИА у индивидов из Северной Ирландии, США (западноевропейскогопроисхождения) и Австралии соответственно [149, 171, 273].
Однако, согласноданным Suppiah et al. (2006), распределение гаплотипов полиморфных локусовrs231775 (+49A>G) и rs3087243 гена CTLA4 существенно различалось у пациентов сЮИА и индивидов контрольной группы [273]. Кроме того, с помощью теста нанеравновесие по передаче Prahalad et al. (2008) было показано, что генотип CTLA4rs3087243*GGмаркируетповышенныйрискразвитияРФ-позитивногополиартикулярного варианта ЮИА [171]. В то же время Prahalad et al. (2008) невыявили ассоциаций гаплотипов полиморфных локусов rs5742909 (-318C>T),rs231775 и rs3087243 гена CTLA4 с формированием ЮИА [149, 264].
Тем не менееHinks et al. (2010) на выборке индивидов европейского происхождения изВеликобритании, а также при проведении мета-анализа с включением данныхPrahalad et al. (2008) был показан пограничный уровень значимости (p=0,05) вотношении более редкой встречаемости аллеля CTLA4 rs3087243*A у пациентов сЮИА, чем в контроле [63]. В настоящей работе не было установлено ассоциацийаллелей и генотипов полиморфного локуса CTLA4 rs3087243 с формированиемЮИА или его вариантов до стратификации по полу, однако оказалось, что у девочекналичие аллеля CTLA4 rs3087243*А служит маркером сниженного риска развитияраспространившегося олигоартикулярного варианта заболевания.По нашим сведениям, полиморфный локус NFKB1 rs28362491 ранее неисследовался при ЮИА, а результаты работ, посвященных его анализу при другихаутоиммунных заболеваниях, крайне противоречивы.
Karban et al. (2004) и Borm etal. (2005) было установлено, что аллель NFKB1*D маркирует повышенный рискразвития язвенного колита у лиц европейского происхождения [26, 116]. В то жевремя Li et al. (2008) показали, что генотип NFKB1*II ассоциирован с повышеннойпредрасположенностью к псориазу в китайской популяции (преимущественно умужчин) [69]. В нескольких работах сообщалось об отсутствии взаимосвязи88полиморфных вариантов указанного локуса с развитием ряда аутоиммунныхзаболеваний, в том числе ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита,псориатического артрита, язвенного колита и других [36, 58, 59, 152, 201].
Согласноданным мета-анализа, выполненного Zou et al. (2011), для аллеля NFKB1*D все женаблюдалось наличие протективного эффекта в отношении аутоиммунных ивоспалительных заболеваний, но только в азиатской популяции [58]. Приисследовании полиморфного локуса NFKB1 rs28362491 нами были выявленыпредикторы развития двух вариантов ЮИА: персистирующего олигоартикулярного(в целом) и энтезит-ассоциированного (у мальчиков), однако в первом случае аллельNFKB1*D по лог-аддитивной модели наследования выступал маркером сниженногориска (с пограничным уровнем значимости), а во втором – по рецессивной модели всоставе генотипа NFKB1*DD – маркером повышенного риска. Данная особенностьможет быть обусловлена наличием специфических механизмов формированиясоответствующих вариантов ЮИА, в особенности у разных полов.Полиморфный локус PTPN22 rs2476601 достаточно широко изучался приЮИА зарубежными авторами.
Согласно данным ряда исследований, аллель PTPN22rs2476601*А маркирует повышение риска развития ЮИА в целом, а также егоолигоартикулярного и полиартикулярных (РФ-негативного и РФ-позитивного)вариантов у детей европейского происхождения, что нашло свое подтверждение привыполнении мета-анализа и в GWAS [47, 51, 133, 172, 190, 283]. Однако в последнихработах сообщается о полоспецифичности ассоциаций по аллелю PTPN22rs2476601*А при аутоиммунных заболеваниях, в частности при ЮИА наличиесущественных различий с контрольной группой оказалось характерно только длядевочек [55]. Приведенные данные в целом согласуются с результатами,полученными в нашей работе, где аллель PTPN22 rs2476601*А маркировалповышение риска развития ЮИА и его персистирующего олигоартикулярноговарианта у девочек, а генотип PTPN22 rs2476601*GA ‒ обоих олигоартикулярныхвариантов (персистирующего и распространившегося) у девочек.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
