Диссертация (1174300), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Тем не менее умальчиков наличие генотипа PTPN22 rs2476601*GA оказалось ассоциировано сповышенной предрасположенностью к энтезит-ассоциированному варианту ЮИА.89Следует отметить, что в китайской и венгерской популяциях не было выявленовзаимосвязи полиморфных вариантов локуса PTPN22 rs2476601 с развитием ЮИА,однако объем выборок в указанных исследованиях был сравнительно небольшим[243, 262].По имеющимся сведениям, полиморфный локус PADI4 rs2240336 ранее неизучался при ЮИА. Eyre et al. (2012) показали, что аллель PADI4 rs2240336*Аслужит маркером сниженного риска развития РА в европейской популяции, приэтом наиболее выраженный эффект был отмечен для АЦЦП-позитивных пациентов[135].
В нашем исследовании ассоциаций отдельных вариантов данного локуса спредрасположенностью к ЮИА не наблюдалось. Тем не менее при анализе спомощью метода MDR было показано, что влияние локуса PADI4 rs2240336 наразвитие заболевания может быть опосредовано взаимодействием с другимилокусами.Наблюдаемаяпротиворечивостьрезультатов,вероятно,обусловленаособенностями выборок исследуемых индивидов (в том числе объемом выборок,этническимифакторами),атакжесвязанасвыраженнойклиническойгетерогенностью ЮИА и наличием полового диморфизма в патогенезе заболевания,что свидетельствует о необходимости учета указанных аспектов при исследованиимолекулярно-генетических основ рассматриваемой патологии.3.3 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа с особенностями течения ювенильного идиопатическогоартритаБыл проведен сравнительный анализ распределения частот аллелей игенотипов (гаплотипов) полиморфных локусов генов медиаторов иммунногоответа у больных с ЮИА в зависимости от клинических особенностей заболевания,в частности тяжести течения, наличия увеита и изменения лабораторныхпоказателей, а также выполнена оценка взаимосвязи полиморфных вариантовлокусов с возрастом дебюта заболевания (с учетом различий по полу).90Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к тяжелому течению ЮИАПри изучении полиморфного локуса IL1B rs16944 в общей группе пациентови у девочек маркеров риска тяжелого течения ЮИА выявлено не было (Таблица 7).В то же время наблюдалось статистически значимое повышение доли аллеля IL1Brs16944*T и незначительное ‒ генотипа IL1B rs16944*TT при тяжелом теченииЮИА у мальчиков (*T: 43,94% против 26,00%, p=0,019, pcor=0,019, OR=2,231, 95%CI 1,135-4,215; *TT: 27,27% против 10,00%, pcor=0,067, в сравнении с более легкимтечением ЮИА соответственно).
Лучше других полученные результаты описывалалог-аддитивная модель наследования, при этом аллель IL1B rs16944*T выступалмодификатором, в аддитивной форме повышающим риск тяжелого течения ЮИАу мальчиков (2TT+CT против CC, p=0,033).При оценке распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локусаIL2-IL21 rs6822844 в общей группе ЮИА оказалось, что генотип IL2-IL21rs6822844*TT встречался у 3,13% пациентов с тяжелым течением заболевания иотсутствовал у остальных больных, однако различия достигли лишь уровнятенденции (pcor=0,051). Тем не менее при проверке рецессивной моделинаследования были получены статистически значимые результаты (TT противGG+GT, p=0,015). После стратификации по полу было установлено, что умальчиков с тяжелым течением заболевания генотип IL2-IL21 rs6822844*GT иаллель IL2-IL21 rs6822844*T встречались значительно чаще, а генотип IL2-IL21rs6822844*GG – значительно реже, чем при более легких фенотипах (*GT: 24,24%против 6,00%, p=0,022, pcor=0,026, OR=5,013, 95% CI 1,302-18,332; *T: 18,18%против 3,00%, p=0,001, pcor=0,002, OR=7,185, 95% CI 2,123-24,432; *GG: 69,70%против 94,00%, p=0,005, pcor=0,004, OR=0,147, 95% CI 0,041-0,613 соответственно).Наиболее удачной моделью наследования также оказалась лог-аддитивная, ааддитивный эффект в отношении повышения риска тяжелого течения ЮИА умальчиков был установлен для аллеля IL2-IL21 rs6822844*T (2TT+GT против GG,p=0,0018).
Для девочек подобных закономерностей не наблюдалось (p>0,1).91Таблица 7 ‒ Анализ распределения полиморфных вариантов локусов у пациентов с ЮИА в зависимости от наличия илиотсутствия тяжелого течения заболеванияЛокусыГеныrsTNFA1800629LTA909253IL1B16944IL2-216822844IL2RA2104286IL61800795IL101800872MIF755622CTLA43087243NFKB1 28362491PTPN22 2476601PADI42240336Общая группа (д+м)Aлле- Частоты вариантов:Modelлипри тяжеломтечении ЮИА, %у остальныхvarOR(1)/(2)пациентов, %p95% CI(2) (11)/(12)/(22)9,4 81,3/18,8/0,0G/ANSNS10,4 79,9/19,5/0,634,4 40,6/50,0/9,4A/GNSNS34,3 45,9/39,6/14,540,6 36,5/45,8/17,7C/TNSNS33,3 44,7/44,0/11,312,5 78,1/18,8/3,1rec§NAG/T8,2 83,6/16,4/0,0 0,015 0,00-NA16,7 70,8/25,0/4,2A/GNSNS15,1 71,7/26,4/1,933,9 41,7/49,0/9,4 log-ad0,65G/C43,4 31,4/50,3/18,2 0,028 0,44-0,9632,8 45,8/42,7/11,5C/ANSNS28,0 54,1/35,8/10,122,4 58,3/38,5/3,1G/CNSNS20,1 63,5/32,7/3,831,3 49,0/39,6/11,5G/ANSNS33,0 45,9/42,1/11,945,8 32,3/43,8/24,0I/DNSNS41,2 34,0/49,7/16,412,0 79,2/17,7/3,1G/ANSNS12,3 77,4/20,8/1,948,4 21,9/59,4/18,8 dom2,16G/A39,6 37,7/45,3/17,0 0,0074 1,21-3,87Девочки (д)Частоты вариантов:Modelпри тяжеломтечении ЮИА, %у остальныхvarORпациентов, %p95% CI(2) (11)/(12)/(22)11,1 77,8/22,2/0,0NSNS9,6 80,7/19,3/0,031,0 44,4/49,2/6,3NSNS33,5 47,7/37,6/14,738,9 34,9/52,4/12,7NSNS36,7 38,5/49,5/11,99,5 82,5/15,9/1,6NSNS10,6 78,9/21,1/0,019,8 66,7/27,0/6,3NSNS15,1 71,6/26,6/1,833,3 39,7/54,0/6,3NSNS39,0 33,0/56,0/11,031,7 46,0/44,4/9,5NSNS27,5 54,1/36,7/9,220,6 61,9/34,9/3,2NSNS20,2 62,4/34,9/2,830,2 50,8/38,1/11,1NSNS34,4 45,0/41,3/13,846,8 28,6/49,2/22,2NSNS42,7 31,2/52,3/16,513,5 77,8/17,5/4,8NSNS13,8 74,3/23,9/1,848,4 23,8/55,6/20,6NSNS39,9 38,5/43,1/18,3Мальчики (м)Частоты вариантов:Modelпри тяжеломтечении ЮИА, %у остальныхvarORпациентов, %p95% CI(2) (11)/(12)/(22)6,1 87,9/12,1/0,0NSNS12,0 78,0/20,0/2,040,9 33,3/51,5/15,2NSNS36,0 42,0/44,0/14,043,9 39,4/33,3/27,3 log-ad1,910,0331,04-3,4826,0 58,0/32,0/10,018,2 69,7/24,2/6,1 log-ad6,063,0 94,0/6,0/0,0 0,0018 1,61-22,8110,6 78,8/21,2/0,0NSNS15,0 72,0/26,0/2,034,8 45,5/39,4/15,2 log-ad0,5453,0 28,0/38,0/34,0 0,036 0,30-0,9834,8 45,5/39,4/15,2NSNS29,0 54,0/34,0/12,025,8 51,5/45,5/3,0NSNS20,0 66,0/28,0/6,033,3 45,5/42,4/12,1NSNS30,0 48,0/44,0/8,043,9 39,4/33,3/27,3NSNS38,0 40,0/44,0/16,09,1 81,8/18,2/0,0NSNS9,0 84,0/14,0/2,048,5 18,2/66,7/15,2NSNS39,0 36,0/50,0/14,0ni(д+м/д/м)96/63/33159/109/5096/63/33159/109/5096/63/33159/109/5096/63/33159/109/5096/63/33159/109/5096/63/33159/109/5096/63/33159/109/5096/63/33159/109/5096/63/33159/109/5096/63/33159/109/5096/63/33159/109/5096/63/33159/109/5092При исследовании полиморфного локуса IL6 rs1800795 было показано, что упациентов с тяжелым течением ЮИА аллель IL6 rs1800795*C встречалсястатистически значимо реже, чем у остальных больных (33,85% против 43,40%соответственно, p=0,040, pcor=0,041, OR=0,668, 95% CI 0,461-0,968).
Однако послестратификации по полу выявленная ассоциация оказалась характерна только длямальчиков (p=0,026, pcor=0,027, OR=0,474, 95% CI 0,258-0,884). Кроме того, и вобщей группе больных, и у мальчиков была отмечена тенденция к снижениючастоты генотипа IL6 rs1800795*СC при тяжелом течении ЮИА (pcor=0,070 иpcor=0,076 соответственно). Наиболее удачной моделью наследования в обоихслучаях оказалась лог-аддитивная, согласно которой аллель IL6 rs1800795*Cпроявляет аддитивный протективный эффект в отношении тяжелого течениязаболевания (2CC+GC против GG, p=0,028 и p=0,036 в общей группе пациентов иу мальчиков с ЮИА соответственно).Анализ полиморфного локуса PADI4 rs2240336 показал значительноеповышение доли генотипа PADI4 rs2240336*GA и снижение доли генотипа PADI4rs2240336*GG при тяжелом течении ЮИА, в сравнении с более легким (*GA:59,38% против 45,28%, p=0,038, pcor=0,042, OR=1,766, 95% CI 1,064-2,993 и *GG:21,88% против 37,74%, p=0,009, pcor=0,009, OR=0,462, 95% CI 0,261-0,823соответственно).
Кроме того, отмечалась тенденция к более частой встречаемостиаллеля PADI4 rs2240336*A у пациентов с тяжелым течением заболевания, всравнении с остальными больными (48,44% против 39,62% соответственно,pcor=0,053). Приведенные результаты лучше других отражала доминантная модельнаследования, согласно которой для повышения риска тяжелого течения ЮИАдостаточно наличия одной копии аллеля PADI4 rs2240336*A (GA+AA против GG,p=0,0074).
И у девочек, и у мальчиков с ЮИА наблюдалось несущественноеснижение частоты генотипа PADI4 rs2240336*GG при тяжелом течениизаболевания (pcor=0,062 и pcor=0,093 соответственно).Для полиморфных вариантов локусов TNFA rs1800629, LTA rs909253, IL2RArs2104286, IL10 rs1800872, MIF rs755622, CTLA4 rs3087243, NFKB1 rs28362491,PTPN22 rs2476601 и гаплотипов локусов TNFA rs1800629 - LTA rs90925393ассоциаций с тяжелым течением ЮИА выявлено не было (p>0,1).Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к легкому течению ЮИАПри изучении полиморфного локуса TNFA rs1800629 в общей группе ЮИАнаблюдалась тенденция к повышению доли аллеля TNFA rs1800629*A у пациентовс легким течением заболевания, в сравнении с другими больными (16,67% против9,01% соответственно, pcor=0,079).
Следует отметить, что при проверкерецессивной модели наследования были получены достоверные результаты (AAпротив GG+GA, p=0,042) (Таблица 8). При последующей стратификации с учетомпола указанные различия по аллелю TNFA rs1800629*A оказались характерны идостигли уровня статистической значимости только для мальчиков с ЮИА, чтосвидетельствует об определяющей роли соответствующего страта в формированиитенденции, наблюдаемой в общей группе. При легком течении ЮИА у мальчиковаллель TNFA rs1800629*A встречался существенно чаще, а генотип TNFArs1800629*GG – существенно реже, чем при более тяжелых фенотипах (*A: 25,00%против 6,52%, p=0,007, pcor=0,007, OR=4,778, 95% CI 1,731-14,256; *GG: 57,14%против 86,96%, p=0,017, pcor=0,016, OR=0,200, 95% CI 0,055-0,706 соответственно).Кроме того, было отмечено незначительное повышение доли генотипа TNFArs1800629*GA у мальчиков с легким течением заболевания (pcor=0,054).
Наиболееудачной моделью наследования оказалась лог-аддитивная, а аддитивный эффект вотношении повышения вероятности легкого течения ЮИА у мальчиковнаблюдался для аллеля TNFA rs1800629*A (2AA+GA против GG, p=0,0073).Распределение частот генотипов и аллелей данного локуса в зависимости отизучаемого признака у девочек с ЮИА оказалось сходным (p=1,0).Исследование полиморфного локуса LTA rs909253 позволило установитьлишь незначительное повышение доли аллеля LTA rs909253*G при легком теченииЮИА (pcor=0,097). После подразделения по полу указанная тенденция сохраниласьтолько для мальчиков (pcor=0,085).94Таблица 8 ‒ Анализ распределения полиморфных вариантов локусов у пациентов с ЮИА в зависимости от наличия илиотсутствия легкого течения заболеванияЛокусыОбщая группа (д+м)Aлле- Частоты вариантов:Modelли при легком теченииЮИА, %Геныrsу остальныхvarOR(1)/(2)пациентов, %p95% CI(2) (11)/(12)/(22)16,7 69,7/27,3/3,0 rec§NATNFA 1800629 G/A0,0420,00-NA9,0 82,0/18,0/0,043,9 33,3/45,5/21,2LTA909253 A/GNSNS32,9 45,5/43,2/11,334,8 33,3/63,6/3,0 over-d2,43IL1B16944C/T36,3 42,8/41,9/15,3 0,019 1,14-5,1815,2 69,7/30,3/0,0 over-d2,40IL2-21 6822844 G/T9,0 83,3/15,3/1,4 0,046 1,05-5,5012,1 75,8/24,2/0,0IL2RA 2104286 A/GNSNS16,2 70,7/26,1/3,245,5 27,3/54,5/18,2IL6 1800795 G/CNSNS39,0 36,5/49,1/14,424,2 63,6/24,2/12,1IL10 1800872 C/ANSNS30,6 49,1/40,5/10,418,2 63,6/36,4/0,0MIF755622 G/CNSNS21,4 61,3/34,7/4,133,3 48,5/36,4/15,2CTLA4 3087243 G/ANSNS32,2 46,8/41,9/11,337,9 42,4/39,4/18,2NFKB1 28362491 I/DNSNS43,7 32,0/48,6/19,416,7 69,7/27,3/3,0PTPN22 2476601 G/ANSNS11,5 79,3/18,5/2,337,9 36,4/51,5/12,1PADI4 2240336 G/ANSNS43,7 31,1/50,5/18,5Девочки (д)Частоты вариантов:Modelпри легком теченииЮИА, %у остальныхvarORпациентов, %p95% CI(2) (11)/(12)/(22)10,5 78,9/21,1/0,0NSNS10,1 79,7/20,3/0,036,8 42,1/42,1/15,8NSNS32,0 47,1/41,8/11,144,7 10,5/89,5/0,0 over-d10,0836,6 40,5/45,8/13,7 0,0001 2,25-45,1421,1 57,9/42,1/0,0 over-d3,728,8 83,0/16,3/0,7 0,014 1,36-10,1910,5 78,9/21,1/0,0NSNS17,6 68,6/27,5/3,944,7 21,1/68,4/10,5NSNS35,9 37,3/53,6/9,221,1 68,4/21,1/10,5NSNS30,1 49,0/41,8/9,218,4 63,2/36,8/0,0NSNS20,6 62,1/34,6/3,331,6 52,6/31,6/15,8NSNS33,0 46,4/41,2/12,434,2 42,1/47,4/10,5NSNS45,4 28,8/51,6/19,613,2 73,7/26,3/0,0NSNS13,7 75,8/20,9/3,339,5 36,8/47,4/15,8NSNS43,5 32,7/47,7/19,6Мальчики (м)Частоты вариантов:Modelпри легком теченииЮИА, %у остальныхvarORпациентов, %p95% CI(2) (11)/(12)/(22)25,0 57,1/35,7/7,1 log-ad4,990,00731,53-16,286,5 87,0/13,0/0,053,6 21,4/50,0/28,6NSNS34,8 42,0/46,4/11,621,4 64,3/28,6/7,1NSNS35,5 47,8/33,3/18,87,1 85,7/14,3/0,0NSNS9,4 84,1/13,0/2,914,3 71,4/28,6/0,0NSNS13,0 75,4/23,2/1,446,4 35,7/35,7/28,6NSNS45,7 34,8/39,1/26,128,6 57,1/28,6/14,3NSNS31,9 49,3/37,7/13,017,9 64,3/35,7/0,0NSNS23,2 59,4/34,8/5,835,7 42,9/42,9/14,3NSNS30,4 47,8/43,5/8,742,9 42,9/28,6/28,6NSNS39,9 39,1/42,0/18,821,4 64,3/28,6/7,1 log-ad3,856,5 87,0/13,0/0,0 0,026 1,19-12,5135,7 35,7/57,1/7,1NSNS44,2 27,5/56,5/15,9ni(д+м/д/м)33/19/14222/153/6933/19/14222/153/6933/19/14222/153/6933/19/14222/153/6933/19/14222/153/6933/19/14222/153/6933/19/14222/153/6933/19/14222/153/6933/19/14222/153/6933/19/14222/153/6933/19/14222/153/6933/19/14222/153/6995Анализ распределения частот гаплотипов полиморфных локусов TNFArs1800629 и LTA rs909253 показал, что гаплотип A-G статистически значимо чащевстречался при легком течении ЮИА, чем при более тяжелых фенотипах (16,67%против 9,01% соответственно, p=0,037, OR=2,33, 95% CI 1,06-5,16).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
