Диссертация (1174300), страница 19
Текст из файла (страница 19)
Наблюдалась лишь тенденция к более раннему дебютуЮИА у девочек при наличии генотипов IL10 rs1800872*CA (pcor=0,052) и PADI4rs2240336*AA (pcor=0,066), а у мальчиков – генотипа MIF rs755622*GC (pcor=0,074).Изучение вклада полиморфизма рассмотренных нами генов в формированиепредрасположенности к возрасту дебюта ЮИА проводилось ранее в единичныхработах. Установленная Ogilvie et al. (2003) ассоциация аллеля IL6 rs1800795*G сповышенным риском развития системного варианта ЮИА оказалась характернатолько для детей старше 5 лет, в связи с чем авторами было высказанопредположение о наличии генетической гетерогенности между пациентами сразным возрастом дебюта заболевания [269].
В нашей работе взаимосвязи междуналичием отдельных аллелей/генотипов полиморфного локуса IL6 rs1800795 ивозрастом дебюта ЮИА не наблюдалось, однако анализ для отдельных вариантовзаболевания не проводился. Результаты исследования Schmeling et al. (2006)свидетельствуют об отсутствии ассоциаций между возрастом дебюта ЮИА иполиморфными вариантами локуса TNFA rs1800629, что наблюдалось и внастоящем исследовании [288]. В работе Vivarelli et al.
(2007) не было выявленовзаимосвязигенотиповлокусаMIFrs755622свозрастомдебютаолигоартикулярного варианта ЮИА у пациентов из Италии, что согласуется снашими данными по ЮИА в целом [180].101Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к развитию увеита при ЮИАСреди изученных нами полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа предикторов формирования увеита у пациентов с ЮИА, в томчисле изолированно у девочек, не наблюдалось (мальчиков с увеитом было всеготрое, в связи с чем сравнение не проводилось) (p>0,05). Была отмечена тенденцияк более частой встречаемости генотипа IL2-IL21 rs6822844*GG при наличииувеита, чем при его отсутствии у детей с ЮИА (95,83% против 81,42%соответственно, pcor=0,092). Последующий анализ показал, что у девочек с ЮИА споражением глаз частоты генотипов IL2-IL21 rs6822844*GG и TNFA rs1800629*GGбыли незначительно повышены, а частоты генотипов IL2-IL21 rs6822844*GT иTNFA rs1800629*GA – незначительно снижены, в сравнении с пациентками безувеита (IL2-IL21 rs6822844*GG: 95,24% против 78,42%, pcor=0,084; TNFArs1800629*GG: 95,24% против 78,42%, pcor=0,085; IL2-IL21 rs6822844*GT: 4,76%против 21,05%, pcor=0,086; TNFA rs1800629*GA: 4,76% против 21,58%, pcor=0,085соответственно).
Кроме того, при проверке лог-аддитивной модели наследованиянаблюдалась тенденция к наличию у аллеля IL2RA rs2104286*G аддитивногопротективного эффекта в отношении формирования увеита у девочек с ЮИА(2GG+AG против AA, p=0,078).Поиску генетических предикторов формирования увеита при ЮИА среди неHLA-генов посвящено небольшое число работ. Cimaz et al.
(2007) и Schmeling et al.(2006) не выявили взаимосвязи полиморфных вариантов локуса TNFA rs1800629 сразвитием увеита у пациентов с ЮИА в европейской популяции, что согласуется снашими данными [139, 288]. Согласно данным литературы, для полиморфныхвариантов локусов TNFA rs1800629, IL1B rs16944, IL6 rs1800795 (в испанскойпопуляции) и MIF rs755622 (в итальянской популяции) также не было установленопредиктивныхсвойстввотношенииформированияувеитаудетейсолигоартикулярным ЮИА [180, 227]. Сходные результаты наблюдались и внастоящем исследовании при анализе в общей группе пациентов с ЮИА.102Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к повышению СОЭ при ЮИАПри изучении полиморфного локуса IL2-IL21 rs6822844 был отмеченпограничный уровень значимости в отношении более редкой встречаемости генотипаIL2-IL21 rs6822844*GT у пациентов с повышенным уровнем СОЭ (14,92% против25,68%, p=0,049, pcor=0,049, OR=0,508, 95% CI 0,258-0,985, в сравнении с пациентамис нормальным уровнем СОЭ соответственно) (Рисунок 12-A).
После стратификациис учетом пола сходные различия по генотипу IL2-IL21 rs6822844*GT сохранилисьи даже усилились только для девочек (15,38% против 31,37% соответственно,p=0,022, pcor=0,023, OR=0,398, 95% CI 0,180-0,897) (Рисунок 12-Б). Кроме того, упациенток с повышенным уровнем СОЭ было установлено существенноепреобладание доли генотипа IL2-IL21 rs6822844*GG, а также незначительноеснижение доли аллеля IL2-IL21 rs6822844*T (*GG: 83,76% против 68,63%, p=0,038,pcor=0,036, OR=2,358, 95% CI 1,058-5,110; *T: 8,55% против 15,69%, p=0,057,pcor=0,060 в сравнении с пациентками с нормальным уровнем СОЭ соответственно).Лучше других полученные результаты отражала сверхдоминантная модельнаследования, согласно которой протективным маркером в отношении повышенияСОЭ выступает гетерозиготный генотип IL2-IL21 rs6822844*GT (GT противGG+TT, p=0,048, OR=0,51, 95% CI 0,26-0,98 и p=0,021, OR=0,40, 95% CI 0,18-0,86в общей группе пациентов и у девочек с ЮИА соответственно).Распределение частот генотипов и аллелей полиморфного локуса IL6rs1800795 в зависимости от рассматриваемого параметра в общей группепациентов, а также у мальчиков с ЮИА оказалось сходным (p>0,1).
В то же времябыло установлено, что при наличии повышенного уровня СОЭ у девочек с ЮИАгенотип IL6 rs1800795*СC встречался существенно реже, чем при отсутствиитакового (5,98% против 17,65% соответственно, p=0,024, pcor=0,027, OR=0,297, 95%CI 0,114-0,824). Наиболее удачной моделью наследования оказалась рецессивная,согласно которой присутствие в генотипе двух копий аллеля IL6 rs1800795*Сассоциировано со снижением риска формирования повышенного уровня СОЭ удевочек с ЮИА (CC против GG+GC, p=0,023, OR=0,30, 95% CI 0,10-0,85).TNFA rs1800629*GGTNFA rs1800629*GATNFA rs1800629*AALTA rs909253*AALTA rs909253*AGLTA rs909253*GGIL1B rs16944*CCIL1B rs16944*CTIL1B rs16944*TTIL2-21 rs6822844*GGIL2-21 rs6822844*GTIL2-21 rs6822844*TTIL2RA rs2104286*AAIL2RA rs2104286*AGIL2RA rs2104286*GGIL6 rs1800795*GGIL6 rs1800795*GCIL6 rs1800795*CCIL10 rs1800872*CCIL10 rs1800872*CAIL10 rs1800872*AAMIF rs755622*GGMIF rs755622*GCMIF rs755622*CCCTLA4 rs3087243*GGCTLA4 rs3087243*GACTLA4 rs3087243*AANFkB1 rs28362491*IINFkB1 rs28362491*IDNFkB1 rs28362491*DDPTPN22 rs2476601*GGPTPN22 rs2476601*GAPTPN22 rs2476601*AAPADI4 rs2240336*GGPADI4 rs2240336*GAPADI4 rs2240336*AAA)%100,0Б)%100,080,060,040,020,0TNFA rs1800629*GGTNFA rs1800629*GATNFA rs1800629*AALTA rs909253*AALTA rs909253*AGLTA rs909253*GGIL1B rs16944*CCIL1B rs16944*CTIL1B rs16944*TTIL2-21 rs6822844*GGIL2-21 rs6822844*GTIL2-21 rs6822844*TTIL2RA rs2104286*AAIL2RA rs2104286*AGIL2RA rs2104286*GGIL6 rs1800795*GGIL6 rs1800795*GCIL6 rs1800795*CCIL10 rs1800872*CCIL10 rs1800872*CAIL10 rs1800872*AAMIF rs755622*GGMIF rs755622*GCMIF rs755622*CCCTLA4 rs3087243*GGCTLA4 rs3087243*GACTLA4 rs3087243*AANFkB1 rs28362491*IINFkB1 rs28362491*IDNFkB1 rs28362491*DDPTPN22 rs2476601*GGPTPN22 rs2476601*GAPTPN22 rs2476601*AAPADI4 rs2240336*GGPADI4 rs2240336*GAPADI4 rs2240336*AA103есть (N=181)40,020,0rs6822844model:over-d*Повышение СОЭ при ЮИАнет (N=74)rs6822844model:over-d80,060,0*0,0есть (N=117) Повышение СОЭ у девочек с ЮИАнет (N=51)rs1800795model:rec**0,0Рисунок 12 – Распределение частот генотипов полиморфных локусов у пациентовс ЮИА в зависимости от наличия или отсутствия повышения СОЭ: A) в общейгруппе девочек и мальчиков; Б) у девочекДля полиморфных вариантов локусов TNFA rs1800629, LTA rs909253, IL1Brs16944, IL2RA rs2104286, IL10 rs1800872, MIF rs755622, CTLA4 rs3087243, NFKB1rs28362491, PTPN22 rs2476601, PADI4 rs2240336 и гаплотипов локусов TNFArs1800629 - LTA rs909253 взаимосвязи с повышением СОЭ не наблюдалось (p>0,1).Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к повышению уровня СРБ при ЮИАСреди всех изученных полиморфных вариантов генов медиаторов иммунногоответа маркеров риска повышения уровня СРБ при ЮИА установлено не было, в томчисле при анализе с учетом пола пациентов (p>0,05).
Наблюдалась тенденция к болеечастой встречаемости генотипа NFKB1 rs28362491*II у девочек с ЮИА c104повышенным уровнем СРБ (38,71% против 21,88%, pcor=0,053, в сравнении спациентками с нормальным уровнем СРБ соответственно). Тем не менеестатистически значимые результаты были получены при проверке доминантноймодели наследования, согласно которой аллель NFKB1 rs28362491*D выступаетпротективным маркером в отношении формирования повышенного уровня СРБ удевочек с ЮИА (ID+DD против II, p=0,039, OR=0,44, 95% CI 0,20-0,97). Кроме того,при наличии рассматриваемого признака (в сравнении с отсутствием такового) вобщей группе пациентов с ЮИА наблюдалось незначительное снижение долигенотипа IL10 rs1800872*CС (44,95% против 57,61% соответственно, pcor=0,087), а удевочек с ЮИА ‒ незначительное повышение доли генотипа IL2RA rs2104286*AA(72,58% против 57,81% соответственно, pcor=0,093) и незначительное снижение долигенотипа IL2RA rs2104286*AG (24,19% против 39,06% соответственно, pcor=0,086).Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к дефициту IgA при ЮИААнализ полиморфного локуса LTA rs909253 в общей группе пациентов, атакже у девочек с ЮИА показал, что при наличии дефицита IgA гетерозиготныйгенотип LTA rs909253*AG встречался значительно реже, чем при отсутствииданного нарушения (ЮИА в целом: 20,00% против 48,33%, p=0,010, pcor=0,011,OR=0,267, 95% CI 0,107-0,712; девочки с ЮИА: 19,05% против 45,11%, p=0,031,pcor=0,030, OR=0,286, 95% CI 0,101-0,843 соответственно) (Рисунок 13-A, Б).
Крометого, была отмечена тенденция к повышению доли генотипа LTA rs909253*AA упациентов с ЮИА с изучаемой особенностью иммунного статуса (60,00% против41,63%,pcor=0,091).Наиболееудачноймодельюнаследованияоказаласьсверхдоминантная, согласно которой вероятность формирования дефицита IgAсущественно снижена у носителей генотипа LTA rs909253*AG (AG против AA+GG,p=0,0052, OR=0,27, 95% CI 0,10-0,74 и p=0,019, OR=0,29, 95% CI 0,09-0,90 в целомпри ЮИА и у девочек с ЮИА соответственно). Мальчиков с рассматриваемойособенностью в иммунограмме было всего четверо, в связи с чем изолированно дляних анализ не проводился.TNFA rs1800629*GGTNFA rs1800629*GATNFA rs1800629*AALTA rs909253*AALTA rs909253*AGLTA rs909253*GGIL1B rs16944*CCIL1B rs16944*CTIL1B rs16944*TTIL2-21 rs6822844*GGIL2-21 rs6822844*GTIL2-21 rs6822844*TTIL2RA rs2104286*AAIL2RA rs2104286*AGIL2RA rs2104286*GGIL6 rs1800795*GGIL6 rs1800795*GCIL6 rs1800795*CCIL10 rs1800872*CCIL10 rs1800872*CAIL10 rs1800872*AAMIF rs755622*GGMIF rs755622*GCMIF rs755622*CCCTLA4 rs3087243*GGCTLA4 rs3087243*GACTLA4 rs3087243*AANFkB1 rs28362491*IINFkB1 rs28362491*IDNFkB1 rs28362491*DDPTPN22 rs2476601*GGPTPN22 rs2476601*GAPTPN22 rs2476601*AAPADI4 rs2240336*GGPADI4 rs2240336*GAPADI4 rs2240336*AA100,0%60,0Б)100,0%80,060,040,0TNFA rs1800629*GGTNFA rs1800629*GATNFA rs1800629*AALTA rs909253*AALTA rs909253*AGLTA rs909253*GGIL1B rs16944*CCIL1B rs16944*CTIL1B rs16944*TTIL2-21 rs6822844*GGIL2-21 rs6822844*GTIL2-21 rs6822844*TTIL2RA rs2104286*AAIL2RA rs2104286*AGIL2RA rs2104286*GGIL6 rs1800795*GGIL6 rs1800795*GCIL6 rs1800795*CCIL10 rs1800872*CCIL10 rs1800872*CAIL10 rs1800872*AAMIF rs755622*GGMIF rs755622*GCMIF rs755622*CCCTLA4 rs3087243*GGCTLA4 rs3087243*GACTLA4 rs3087243*AANFkB1 rs28362491*IINFkB1 rs28362491*IDNFkB1 rs28362491*DDPTPN22 rs2476601*GGPTPN22 rs2476601*GAPTPN22 rs2476601*AAPADI4 rs2240336*GGPADI4 rs2240336*GAPADI4 rs2240336*AA105При исследовании полиморфного локуса PTPN22 rs2476601 в общей группепациентов с ЮИА маркеров риска формирования дефицита IgA установлено небыло (p>0,1).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
