Диссертация (1174300), страница 23
Текст из файла (страница 23)
После стратификации с учетом пола пациентов аналогичныесущественные различия по генотипу NFKB1 rs28362491*DD сохранились толькодля девочек с ЮИА (p=0,017, pcor=0,017, OR=2,846, 95% CI 1,253-6,483), а длямальчиков наблюдалась лишь сходная тенденция (pcor=0,085), что, вероятно,обусловлено уменьшением объема выборок. Наиболее удачной модельюнаследованияоказаласьрецессивная,согласнокоторойгенотипNFKB1rs28362491*DD маркирует повышенный риск отсутствия ответа на метотрексатпри ЮИА (DD против II+ID, p=0,0032 и p=0,018 в целом при ЮИА и у девочексоответственно).При исследовании полиморфного локуса PADI4 rs2240336 у пациентов сЮИА была отмечена тенденция близкая к уровню статистической значимости вотношении повышения доли генотипа PADI4 rs2240336*GA и снижения долигенотипа PADI4 rs2240336*GG при отсутствии ответа на метотрексат (*GA:pcor=0,053 и *GG: pcor=0,053 соответственно). Кроме того, при проверкедоминантной модели наследования оказалось, что наличие аллеля PADI4rs2240336*A маркирует существенное повышение риска отсутствия ответа наметотрексат у пациентов с ЮИА (GA+AA против GG, p=0,032).
При сходноманализе с учетом пола пациентов у мальчиков была отмечена тенденция к болеередкой встречаемости генотипа PADI4 rs2240336*GG при отсутствии ответа наметотрексат (pcor=0,091).Для аллелей и генотипов полиморфных локусов TNFA rs1800629, LTArs909253, IL1B rs16944, IL2-IL21 rs6822844, IL2RA rs2104286, IL6 rs1800795, MIFrs755622, CTLA4 rs3087243, PTPN22 rs2476601, а также гаплотипов локусов TNFArs1800629 - LTA rs909253 ассоциаций с рассматриваемым признаком не120наблюдалось (p>0,05).
Было отмечено, что при отсутствии ответа на метотрексат упациентов с ЮИА незначительно чаще встречались генотипы IL2-IL21rs6822844*TT и LTA rs909253*AG (IL2-IL21 rs6822844*TT: pcor=0,054, LTArs909253*AG: pcor=0,098), а при проверке рецессивной модели наследования полокусу IL2-IL21 rs6822844 были получены статистически значимые результаты (TTпротив GG+GT, p=0,017). При исследовании доминантной модели наследования полокусу CTLA4 rs3087243 у мальчиков и девочек с ЮИА были отмеченыпротивоположные тенденции в отношении влияния аллеля CTLA4 rs3087243*A наизучаемый признак: у мальчиков в сторону повышения риска отсутствия ответа наметотрексат, а у девочек – в сторону его снижения (GA+AA против GG: p=0,083 иp=0,097 соответственно). Данный факт также может служить объяснениемотсутствия ассоциаций в общей группе ЮИА.Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к недостаточному ответу на метотрексатпри ЮИААнализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локусаIL1B rs16944 у пациентов с ЮИА показал наличие тенденции к более редкойвстречаемости генотипа IL1B rs16944*CC при недостаточном ответе наметотрексат, чем при достаточном (37,88% против 50,00% соответственно,pcor=0,094) (Таблица 11).
После подразделения по полу оказалось, что у мальчиковс ЮИА, не достигших медикаментозной клинической ремиссии при терапииметотрексатом, значительно повышена доля аллеля IL1B rs16944*T (41,86% против22,00%, p=0,025, pcor=0,024, OR=2,553, 95% CI 1,195-5,410, в сравнении сдостигшими соответственно). Полученные результаты наиболее удачно отражалалог-аддитивная модель наследования, при этом аддитивный эффект в отношенииповышения риска недостаточного ответа на метотрексат у мальчиков с ЮИА былустановлен для аллеля IL1B rs16944*T (2TT+CT против CC, p=0,036).
В то же времяу девочек с ЮИА существенных различий по исследуемому признаку ненаблюдалось (p>0,1).121Таблица 11 ‒ Анализ распределения полиморфных вариантов локусов у пациентов с ЮИА в зависимости от наличия илиотсутствия достаточного ответа на метотрексатЛокусыAллелиГеныrs(1)/(2)TNFA1800629G/ALTA909253A/GIL1B16944C/TIL2-216822844G/TIL2RA2104286A/GIL61800795G/CIL101800872C/AMIF755622G/CCTLA43087243G/ANFKB1 28362491I/DPTPN22 2476601G/APADI42240336G/AОбщая группа (д+м)Частоты вариантов:Modelпри недостаточномответе, %при достаточномvarORответе, %p95% CI(2) (11)/(12)/(22)7,2 85,6/14,4/0,0NSNS11,9 76,3/23,8/0,027,7 50,8/43,2/6,1NSNS32,5 45,0/45,0/10,039,8 37,9/44,7/17,4NSNS31,9 50,0/36,3/13,89,5 83,3/14,4/2,3NSNS8,1 83,8/16,3/0,015,5 73,5/22,0/4,5NSNS18,1 67,5/28,8/3,840,2 33,3/53,0/13,6NSNS40,0 38,8/42,5/18,829,9 50,8/38,6/10,6NSNS28,1 52,5/38,8/8,817,8 67,4/29,5/3,0NSNS21,9 63,8/28,8/7,533,0 44,7/44,7/10,6NSNS26,3 56,3/35,0/8,847,3 33,3/38,6/28,0 over-d0.3843,8 25,0/62,5/12,5 0,0007 0.21-0.6712,5 77,3/20,5/2,3NSNS14,4 73,8/23,8/2,543,2 29,5/54,5/15,9NSNS38,1 40,0/43,8/16,3Девочки (д)Частоты вариантов:Modelпри недостаточномответе, %при достаточномvarORответе, %p95% CI(2) (11)/(12)/(22)7,3 85,4/14,6/0,0NSNS13,6 72,7/27,3/0,025,3 55,1/39,3/5,6NSNS34,5 41,8/47,3/10,938,8 36,0/50,6/13,5NSNS36,4 43,6/40,0/16,47,9 85,4/13,5/1,1NSNS10,0 80,0/20,0/0,017,4 70,8/23,6/5,6NSNS18,2 67,3/29,1/3,641,0 29,2/59,6/11,2NSNS40,0 36,4/47,3/16,431,5 47,2/42,7/10,1NSNS24,5 56,4/38,2/5,514,6 71,9/27,0/1,1NSNS21,8 61,8/32,7/5,530,3 49,4/40,4/10,1NSNS29,1 50,9/40,0/9,146,6 33,7/39,3/27,0 over-d0,3443,6 23,6/65,5/10,9 0,0022 0,17-0,6912,9 77,5/19,1/3,4NSNS15,5 70,9/27,3/1,843,3 30,3/52,8/16,9NSNS41,8 36,4/43,6/20,0Мальчики (м)Частоты вариантов:Modelпри недостаточномniответе, %(д+м/д/м)при достаточномvarORответе, %p95% CI(2) (11)/(12)/(22)7,0 86,0/14,0/0,0132/89/43NSNS8,0 84,0/16,0/0,080/55/2532,6 41,9/51,2/7,0132/89/43NSNS28,0 52,0/40,0/8,080/55/2541,9 41,9/32,6/25,6 log-ad132/89/432,0822,0 64,0/28,0/8,0 0,036 1,01-4,27 80/55/2512,8 79,1/16,3/4,7132/89/43NSNS4,0 92,0/8,0/0,080/55/2511,6 79,1/18,6/2,3132/89/43NSNS18,0 68,0/28,0/4,080/55/2538,4 41,9/39,5/18,6132/89/43NSNS40,0 44,0/32,0/24,080/55/2526,7 58,1/30,2/11,6132/89/43NSNS36,0 44,0/40,0/16,080/55/2524,4 58,1/34,9/7,0132/89/43NSNS22,0 68,0/20,0/12,080/55/2538,4 34,9/53,5/11,6 dom132/89/433,9720,0 68,0/24,0/8,0 0,0078 1,39-11,32 80/55/2548,8 32,6/37,2/30,2132/89/43NSNS44,0 28,0/56,0/16,080/55/2511,6 76,7/23,3/0,0132/89/43NSNS12,0 80,0/16,0/4,080/55/2543,0 27,9/58,1/14,0132/89/43NSNS30,0 48,0/44,0/8,080/55/25122Для полиморфных вариантов локуса CTLA4 rs3087243 ассоциаций снедостаточным ответом на метотрексат как в общей группе пациентов, так и удевочек с ЮИА установлено не было (p>0,1).
В то же время при недостаточномответе на метотрексат у мальчиков с ЮИА генотип CTLA4 rs3087243*GA и аллельCTLA4 rs3087243*A встречались значительно чаще, а генотип CTLA4 rs3087243*GG– значительно реже, чем при достаточном (*GA: 53,49% против 24,00%, p=0,023,pcor=0,022, OR=3,642, 95% CI 1,188-11,379; *A: 38,37% против 20,00%, p=0,035,pcor=0,036, OR=2,491, 95% CI 1,128-5,553; *GG: 34,88% против 68,00%, p=0,012,pcor=0,013, OR=0,252, 95% CI 0,094-0,733 соответственно). Лучше другихустановленные закономерности описывала доминантная модель наследования,согласно которой наличие аллеля CTLA4 rs3087243*A существенно повышает рискнедостаточного ответа на метотрексат у мальчиков с ЮИА (GA+AA против GG,p=0,0078).
Указанные данные согласуются с тенденцией, отмеченной для аллеляCTLA4 rs3087243*A в отношении повышения риска отсутствия ответа наметотрексат у мальчиков с ЮИА по доминантной модели наследования.Анализ полиморфного локуса NFKB1 rs28362491 показал, что у пациентов сЮИА с недостаточным ответом на метотрексат генотип NFKB1 rs28362491*DDвстречался значительно чаще, а генотип NFKB1 rs28362491*ID – значительно реже,чем у таковых с достаточным ответом (*DD: 28,03% против 12,50%, p=0,010,pcor=0,011, OR=2,726, 95% CI 1,306-5,568; *ID: 38,64% против 62,50%, p=0,001,pcor=0,0008, OR=0,378, 95% CI 0,213-0,675 соответственно). Однако послестратификации по полу выявленные ассоциации сохранились только для девочек сЮИА (*DD: p=0,022, pcor=0,024, OR=3,015, 95% CI 1,192-7,700; *ID: p=0,003,pcor=0,003, OR=0,342, 95% CI 0,175-0,672 соответственно).
Наиболее удачноймоделью наследования оказалась сверхдоминантная, согласно которой сочетаниеальтернативных аллелей локуса NFKB1 rs28362491 маркирует протективныйэффект в отношении недостаточного ответа на метотрексат (ID против II+DD,p=0,0007, и p=0,0022 в общей группе ЮИА и у девочек с ЮИА соответственно).Для отдельных вариантов полиморфных локусов TNFA rs1800629 и LTArs909253 ассоциаций с недостаточным ответом на метотрексат при ЮИА выявлено123не было (p>0,05). Наблюдалась лишь тенденция к повышению доли генотипа TNFArs1800629*GG и снижению доли генотипа TNFA rs1800629*GA у пациентов сЮИА, не достигших медикаментозной клинической ремиссии при терапииметотрексатом (pcor=0,096; генотип *AA не был представлен в данной выборке).После стратификации пациентов с учетом пола аналогичная тенденция погенотипам TNFA rs1800629*GG и *GA сохранилась и даже несколько усилиласьтолько для девочек с ЮИА (pcor=0,081).Изучение гаплотипов локусов TNFA rs1800629 и LTA rs909253 показалоналичие тенденции к более редкой встречаемости гаплотипа A-G у пациентов с ЮИАс недостаточным ответом на метотрексат, чем у таковых с достаточным (7,20%против 11,87% соответственно, p=0,082).
При анализе с учетом пола пациентовуказанные различия по гаплотипу A-G усилились и достигли уровня статистическойзначимости, но только для девочек с ЮИА (p=0,046, OR=0,41, 95% CI 0,18-0,98).Для полиморфных вариантов локусов IL2-IL21 rs6822844, IL2RA rs2104286,IL6 rs1800795, IL10 rs1800872, MIF rs755622, PTPN22 rs2476601, PADI4 rs2240336ассоциаций с недостаточным ответом на метотрексат не наблюдалось (p>0,1).Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к отсутствию ответа на этанерцепт приЮИАИсследование полиморфного локуса IL1B rs16944 позволило установить, чтопри отсутствии ответа на этанерцепт у пациентов с ЮИА генотип IL1B rs16944*TTвстречался значительно чаще, а аллель IL1B rs16944*C – значительно реже, чем приналичии ответа (*TT: 33,33% против 3,70%, p=0,025, pcor=0,023, OR=13,00, 95% CI1,568-163,388; *C: 41,67% против 68,52%, p=0,044, pcor=0,046, OR=0,328, 95% CI0,127-0,894 соответственно) (Таблица 12).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
