Диссертация (1174300), страница 22
Текст из файла (страница 22)
Кроме того, былаотмечена тенденция к более редкой встречаемости генотипа LTA rs909253*AG удевочек с повышенным уровнем IgG (35,29% против 50,70%, pcor=0,073). Наиболееудачной моделью наследования оказалась доминантная, согласно которой наличияодной копии аллеля LTA rs909253*G достаточно для снижения вероятностиформирования гипериммуноглобулинемии класса G у девочек с ЮИА (AG+GGпротив AA, p=0,0086, OR=0,42, 95% CI 0,22-0,81). В то же время у мальчиков сЮИА наблюдались противоположные тенденции: при наличии повышенногоуровня IgG генотип LTA rs909253*AG встречался незначительно чаще, а генотипLTA rs909253*AA – незначительно реже, чем при отсутствии данного нарушения(*AG: 61,11% против 39,29%, pcor=0,064; *AA: 25,93% против 46,43%, pcor=0,080соответственно) (Рисунок 16-B).
Данный факт может служить объяснениемотсутствия ассоциаций в общей группе пациентов.Последующий гаплотипический анализ локусов TNFA rs1800629 - LTArs909253 в общей группе пациентов с ЮИА ассоциаций с рассматриваемымпризнаком не выявил (p>0,1). Однако было показано, что у девочек с ЮИАгаплотипG-Gвстречалсясущественнорежеприналичиигипериммуноглобулинемии класса G, чем при отсутствии таковой (14,71% против28,17% соответственно, p=0,0064, OR=0,45, 95% CI 0,25-0,79). В то же время умальчиков с ЮИА по гаплотипу G-G наблюдалась противоположная тенденция(34,26% против 19,64% соответственно, p=0,052).ДляполиморфныхвариантовлокусаIL1Brs16944ассоциацийсформированием гипериммуноглобулинемии класса G в общей группе пациентов, атакже у девочек с ЮИА выявлено не было (p>0,1). Однако оказалось, что умальчиков с ЮИА с повышенным уровнем IgG аллель IL1B rs16944*T встречалсясущественно чаще, а генотип IL1B rs16944*CС – существенно реже, чем у таковыхбез рассматриваемого нарушения в иммунограмме (*T: 41,67% против 23,21%,p=0,025, pcor=0,025, OR=2,363, 95% CI 1,169-4,717; *CC: 38,89% против 64,29%,115p=0,037, pcor=0,038, OR=0,354, 95% CI 0,148-0,896 соответственно).
Лучше другихполученные результаты отражала доминантная модель наследования, а маркеромповышенного риска формирования гипериммуноглобулинемии класса G умальчиков с ЮИА выступал аллель IL1B rs16944*T (CT+TT против CC, p=0,028,OR=2,83, 95% CI 1,10-7,29).
В отличие от мальчиков, у девочек с ЮИАнаблюдалось несущественное снижение доли аллеля IL1B rs16944*T при наличиигипериммуноглобулинемии класса G (32,94% против 40,85%, pcor=0,159), что,вероятно, вновь послужило причиной отсутствия ассоциаций в общей группепациентов.Анализ распределения вариантов полиморфного локуса MIF rs755622 упациентов с ЮИА показал, что при наличии повышенного уровня IgG аллель MIFrs755622*C встречался статистически значимо чаще, а генотип MIF rs755622*GG –незначительно реже, чем при отсутствии соответствующего нарушения виммунограмме (*С: 25,18% против 17,17%, p=0,043, pcor=0,043, OR=1,623, 95% CI1,040-2,584 и *GG: 55,40% против 67,68%, pcor=0,064 соответственно). Наиболееудачной моделью наследования оказалась лог-аддитивная, а рисковым маркером саддитивным эффектом в отношении формирования гипериммуноглобулинемиикласса G у пациентов с ЮИА выступал аллель MIF rs755622*C (2CC+GC противGG, p=0,032, OR=1,66, 95% CI 1,03-2,66).
После стратификации по полу сходныеразличия по аллелю MIF rs755622*С сохранились лишь на уровне тенденции итолько у мальчиков с ЮИА (27,78% против 14,29% соответственно, pcor=0,081).Исследование полиморфного локуса PADI4 rs2240336 показало существенноеснижение доли генотипа PADI4 rs2240336*GG, а также незначительное повышениедоли генотипа PADI4 rs224033*GA у пациентов с ЮИА при наличиигипериммуноглобулинемии класса G (*GG: 24,46% против 37,37%, p=0,044,pcor=0,044, OR=0,543, 95% CI 0,316-0,963 и *GA: 56,12% против 44,44%, pcor=0,091, всравнениисотсутствиемрассматриваемогоотклонениявиммунограммесоответственно). Полученные результаты лучше других отражала доминантнаямодель наследования, согласно которой для повышения риска формированиягипериммуноглобулинемии класса G у пациентов с ЮИА достаточно одной копии116аллеля PADI4 rs2240336*A (GA+AA против GG, p=0,032, OR=1,84, 95% CI 1,053,23).
При анализе с учетом пола пациентов ассоциаций выявлено не было (p>0,1).Различия в распределении отдельных вариантов полиморфных локусов TNFArs1800629, IL2-IL21 rs6822844, IL2RA rs2104286, IL6 rs1800795, IL10 rs1800872,CTLA4 rs3087243, NFKB1 rs28362491, PTPN22 rs2476601 в зависимости отрассматриваемого признака у пациентов с ЮИА оказались несущественными(p>0,05). Отмечалась лишь тенденция к снижению доли аллеля PTPN22rs2476601*A у мальчиков с ЮИА при наличии гипериммуноглобулинемии классаG (6,48% против 16,07%, pcor=0,057).В работе Mourão et al. (2009) на выборке пациентов с ЮИА из Португалиибыло показано, что при наличии аллеля TNFA rs1800629*A уровень СОЭсущественно выше, чем при наличии генотипа TNFA rs1800629*GG [290].
В нашемисследовании подобной закономерности не наблюдалось.В исследовании Pawlik et al. (2005) была установлена ассоциация генотипаIL6 rs1800795*GG с более высоким уровнем СОЭ у пациентов с РА из Польши,тогда как в отношении СРБ различия оказались несущественными [143]. В то жевремя в китайской популяции Li et al.
(2014) не выявили взаимосвязи генотиповполиморфного локуса IL6 rs1800795 с уровнем СОЭ и СРБ при РА [48]. Мы, в своюочередь, показали, что риск повышения СОЭ был существенно снижен приналичии генотипа IL6 rs1800795*СС, но только у девочек с ЮИА.В GWAS, выполненном на выборке индивидов из Швеции, Исландии,Испании и Финляндии, было показано, что аллель PTPN22 rs2476601*A служитпротективным маркером в отношении формирования дефицита IgA [53].Указанные данные согласуются с результатами, полученными нами для девочек сЮИА. Кроме того, в GWAS было выявлено, что аллель PTPN22 rs2476601*Aассоциирован со снижением уровня IgM у индивидов в шведской и исландскойпопуляциях [138].
Согласно данным ряда исследований, аллель PTPN22rs2476601*A способствует подавлению T- и B-клеточных рецепторных путей [138].Нами также была установлена протективная роль аллеля PTPN22 rs2476601*A в117отношении формирования гипериммуноглобулинемии класса M, но только умальчиков с ЮИА.3.4 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов медиаторовиммунного ответа с эффективностью терапии при ювенильномидиопатическом артритеВданномразделеприведенырезультатысравнительногоанализараспределения частот аллелей и генотипов (гаплотипов) полиморфных локусовгенов медиаторов иммунного ответа у больных с ЮИА в зависимости от ответа натерапию метотрексатом и этанерцептом с целью выявления предикторовотсутствия и/или недостаточного ответа на указанные препараты, в том числе сучетом различий по полу (только при изучении маркеров эффективностиметотрексата).Оценка вклада полиморфизма генов медиаторов иммунного ответа вформирование предрасположенности к отсутствию ответа на метотрексатпри ЮИАПри исследовании полиморфного локуса IL10 rs1800872 предикторовотсутствия ответа на метотрексат в общей группе больных, а также у мальчиков сЮИА установлено не было (p>0,1) (Таблица 10).
В то же время у девочек с ЮИАчастота аллеля IL10 rs1800872*A оказалась статистически значимо выше, агенотипа IL10 rs1800872*CС – статистически значимо ниже при отсутствии ответана метотрексат, чем при его наличии (*A: 38,16% против 24,81%, p=0,029,pcor=0,027, OR=1,87, 95% CI 1,069-3,162; *CC: 36,84% против 57,36%, p=0,028,pcor=0,029, OR=0,434, 95% CI 0,215-0,932 соответственно). Лучше другихполученные результаты отражала доминантная модель наследования, согласнокоторой одной копии аллеля IL10 rs1800872*A достаточно для существенногоповышения риска отсутствия ответа на метотрексат у девочек с ЮИА (CA+AAпротив CC, p=0,026).118Таблица 10 ‒ Анализ распределения полиморфных вариантов локусов у пациентов с ЮИА в зависимости от наличия илиотсутствия ответа на метотрексатЛокусыОбщая группа (д+м)Aллели Частоты вариантов:Modelпри отсутствииответа, %varORГеныrs(1)/(2) при наличии ответа,p95%CI%(2) (11)/(12)/(22)7,8 84,5/15,5/0,0TNFA 1800629G/ANSNS11,6 77,3/22,1/0,636,2 36,2/55,2/8,6LTA909253A/GNSNS32,3 46,4/42,5/11,040,5 36,2/46,6/17,2IL1B16944C/TNSNS36,5 41,4/44,2/14,411,2 81,0/15,5/3,4 rec§NAIL2-21 6822844G/T8,0 84,0/16,0/0,0 0,017 0,00-NA14,7 74,1/22,4/3,4IL2RA 2104286A/GNSNS16,6 69,6/27,6/2,837,1 36,2/53,4/10,3IL61800795G/CNSNS37,8 38,7/47,0/14,436,2 43,1/41,4/15,5IL101800872C/ANSNS28,7 52,5/37,6/9,917,2 67,2/31,0/1,7MIF755622G/CNSNS19,9 64,1/32,0/3,929,3 50,0/41,4/8,6CTLA4 3087243G/ANSNS32,6 47,0/40,9/12,251,7 27,6/41,4/31,0 rec2,94NFKB1 28362491I/D40,1 33,1/53,6/13,3 0,0032 1,46-5,9414,7 74,1/22,4/3,4PTPN22 2476601G/ANSNS13,0 75,7/22,7/1,748,3 20,7/62,1/17,2 dom§2,10PADI4 2240336G/A41,2 35,4/47,0/17,7 0,032 1,04-4,24Девочки (д)Частоты вариантов:Modelпри отсутствииответа, %ORпри наличии ответа, varp95%CI%(2) (11)/(12)/(22)7,9 84,2/15,8/0,0NSNS11,2 77,5/22,5/0,035,5 39,5/50,0/10,5NSNS31,4 47,3/42,6/10,139,5 34,2/52,6/13,2NSNS37,6 38,8/47,3/14,010,5 81,6/15,8/2,6NSNS8,9 82,2/17,8/0,014,5 73,7/23,7/2,6NSNS17,1 69,0/27,9/3,135,5 34,2/60,5/5,3NSNS38,0 36,4/51,2/12,438,2 36,8/50,0/13,2 dom2,3124,8 57,4/35,7/7,0 0,026 1,09-4,8615,8 71,1/26,3/2,6NSNS20,2 62,8/34,1/3,125,0 57,9/34,2/7,9NSNS34,9 42,6/45,0/12,451,3 28,9/39,5/31,6 rec2,8541,1 31,8/54,3/14,0 0,018 1,22-6,6314,5 76,3/18,4/5,3NSNS14,0 73,6/24,8/1,647,4 23,7/57,9/18,4NSNS41,9 34,9/46,5/18,6Мальчики (м)Частоты вариантов:Modelпри отсутствииответа, %ORпри наличии ответа, varp95%CI%(2) (11)/(12)/(22)7,5 85,0/15,0/0,0NSNS12,5 76,9/21,2/1,937,5 30,0/65,0/5,0NSNS34,6 44,2/42,3/13,542,5 40,0/35,0/25,0NSNS33,7 48,1/36,5/15,412,5 80,0/15,0/5,0NSNS5,8 88,5/11,5/0,015,0 75,0/20,0/5,0NSNS15,4 71,2/26,9/1,940,0 40,0/40,0/20,0NSNS37,5 44,2/36,5/19,232,5 55,0/25,0/20,0NSNS38,5 40,4/42,3/17,320,0 60,0/40,0/0,0NSNS19,2 67,3/26,9/5,837,5 35,0/55,0/10,0NSNS26,9 57,7/30,8/11,552,5 25,0/45,0/30,0NSNS37,5 36,5/51,9/11,515,0 70,0/30,0/0,0NSNS10,6 80,8/17,3/1,950,0 15,0/70,0/15,0NSNS39,4 36,5/48,1/15,4ni(д+м/д/м)58/38/20181/129/5258/38/20181/129/5258/38/20181/129/5258/38/20181/129/5258/38/20181/129/5258/38/20181/129/5258/38/20181/129/5258/38/20181/129/5258/38/20181/129/5258/38/20181/129/5258/38/20181/129/5258/38/20181/129/52119Анализ распределения частот генотипов и аллелей полиморфного локусаNFKB1 rs28362491 показал, что при отсутствии ответа на терапию метотрексатому пациентов c ЮИА генотип NFKB1 rs28362491*DD встречался значительно чаще,а аллель NFKB1 rs28362491*I – значительно реже, чем при наличии ответа (*DD:31,03% против 13,26%, p=0,005, pcor=0,004, OR=2,944, 95% CI 1,484-5,938; *I:48,28% против 59,94%, p=0,031, pcor=0,033, OR=0,624, 95% CI 0,410-0,944соответственно).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
